一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(8:1)的制备方法，属于医药技术 领域。
【背景技术】
[0002] 他唑巴坦钠是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目 前临床应用效果最好的内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性 强等特点。哌拉西林钠是第二代半合成内酰胺类抗生素的优良品种，具有抗菌谱广，抗菌 作用强，毒副作用轻、且对严重革兰氏阴性杆菌感染伴有肾功能损害者尤为适用等特点，已 在临床广泛使用。合用强力的内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠和广谱的半合成青霉素哌拉西 林钠是解决耐药菌的较理想选择。注射用哌拉西林钠和他唑巴坦钠复方制剂中，哌拉西林 与他唑巴坦的配比有8:1和4:1两种。配比为8:1的复方制剂最初由日本大鹏公司（Taiho)研 究，美国Lederle公司最先获得8:1许可证，于1992年首先在法国上市，1993年后相继在英 国、西班牙、德国和美国等国家上市，用于成人及12岁以上儿童产酶菌所致感染的治疗。
[0003] 现有生产注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂普遍采用哌拉西林酸、他唑巴坦 酸和碳酸氢钠作为反应原辅料进行生产，具体工艺如下:将哌拉西林酸和他唑巴坦钠加入 配料罐内，滴加碳酸氢钠碱液;反应过程中或反应完成后开启真空抽除二氧化碳气体，然后 每半小时进行料液澄清度和pH的检查，并根据情况调节pH在5.0-7.0之间且料液澄清。料液 经过滤器过滤后，再通过灌装栗灌入西林瓶，进一步冻干制备成哌拉西林钠他唑巴坦钠(8: 1)冻干粉。上述方法制备的冻干制剂在贮存24个月后，哌拉西林钠和他唑巴坦钠的含量明 显降低，pH明显降低，其产品的稳定性有待进一步改善。
【发明内容】
[0004] 本发明克服了上述现有技术的固有流程，提供了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦 钠的制备方法。该方法首先在反应罐内投入柠檬酸和碳酸氢钠，调节好pH后，再加入哌拉西 林酸、他唑巴坦酸，同时滴加相应成盐使用的碳酸氢钠，投料结束后抽真空反应。该方法提 高了产物的贮存稳定性。
[0005] 本发明的技术方案是:一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法，其特征是，
[0006] (1)将配料罐内加入水(作为底水），降温至5~10°C，加入柠檬酸，搅拌均匀后缓慢 加入碳酸氢钠(控制加碱时间2 20分钟），待反应完成后（加完碳酸氢钠后2 10分钟）读取 pH，然后调整pH 6.3-6.6之间（如pH低于6.3，则加入碳酸氢钠进行调节;如果pH值高于6.6， 则加入柠檬酸进行调节）；
[0007] (2)控温5~10°C，将哌拉西林酸加入步骤（1)的配料罐内，然后滴加浓度为12-16%的碳酸氢钠溶液(用于哌拉西林酸成盐），控制滴加过程中pH< 7.0;
[0008] (3)滴加完毕后，控温5~10 °C继续加入他唑巴坦酸，然后滴加浓度为12-16 %的碳 酸氢钠溶液(用于他唑巴坦酸成盐），控制滴加过程中pH < 7.0;
[0009] (4)滴加完毕后，控温5~10°C开启真空抽除二氧化碳气体，控制真空的压力<_ 0.085Mpa(-0.085Mpa~-0.1 OMpa);配料罐内的料液平稳后（投料后2 1小时）读取pH，并调 整pH为6.0-6.5之间（如果pH低于6.0加入碳酸氢钠溶液调节，使其充分反应30分钟，再读取 pH值，如果pH值仍低于6.0，则再次加入碳酸氢钠溶液，使其反应，循环此过程直到pH符合要 求)；
[0010] (5)除菌过滤，冻干得到注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(8:1)原粉。
[0011] 所述产物中哌拉西林钠和他唑巴坦钠的质量比8:1。其中哌拉西林酸用量(Kg):W X 8/9 + (1 -水分）+ (哌拉西林含量-A% ); A:根据工艺标准调整系数。他唑巴坦酸用量 (Kg): WX 1/9 + (1 -水分）+含量X 1.025，其中W为产物中哌拉西林钠他唑巴坦钠质量(折 纯)。
[0012] 所述柠檬酸与他唑巴坦酸的质量比为0.28-0.30:1。
[0013]本发明步骤(4)的最终料液浓度为35-40%，步骤（1)的底水(注射用水）（L)=总体 积一出粉体积一碳酸氢钠溶液体积。总体积(L):实际投料量+配制浓度％。
[0014]优选的，所述步骤(1)柠檬酸与碳酸氢钠的质量比为4.28:5.14。
[0015]优选的，所述步骤(2)哌拉西林酸与碳酸氢钠的摩尔比为1:1~1.02。
[0016] 优选的，所述步骤(3)他唑巴坦酸和碳酸氢钠的摩尔比为1:1~1.02。
[0017] 优选的，步骤(2)和(3)的碳酸氢钠浓度为13-15%，底水的用量为90-120ml/129kg 哌拉西林钠他唑巴坦钠(折纯）。
[0018] 哌拉西林酸成盐反应：
[0020] 他唑巴坦酸成盐反应：
[0022]柠檬酸成盐反应：
[0024]本发明的有益效果是:通过加入柠檬酸成盐，提高产品的酸度稳定性，抑制了哌拉 西林钠和他唑巴坦钠的分解，提高了产品的贮存稳定性。同时该方法通过对反应温度、投料 比例及反应过程中pH的控制，提高了反应过程中的稳定性和产品的质量。
【具体实施方式】
[0025] 本实施例所用原料的哌拉西林酸：水分3.5%，含量99.0% ;他唑巴坦酸：水分 0.02%，含量99.5%。
[0026] 实施例1
[0027] (1)将配料罐内加入底水102ml，降温到6.5°C ;将4.28g柠檬酸投入配料罐中，搅拌 10分钟后，开始缓慢加入5.14g碳酸氢钠(控制加碱时间不少于20分钟），10分钟后记录pH， 如pH低于6.3，则加入适量的碳酸氢钠进行调节;如果pH值高于6.6，则加入适量的柠檬酸进 行调节，最终调整pH 6.40;
[0028] (2)控温5~10°C，将125g哌拉西林酸转入配料罐内，然后将浓度为14%的碳酸氢 钠溶液(19.40g碳酸氢钠溶于水中配成14%的溶液)滴加到配料罐内，控制滴加过程中pH不 要高于7.0;
[0029] (3)继续加他唑巴坦14.8g，然后将配制好的14 %的碳酸氢钠溶液(4.13g碳酸氢钠 溶于水中配成14%的溶液)开始滴加到配料罐内，加入过程中控制配料罐内的温度在5~10 °C，控制滴加过程中pH不要高于7.0;
[0030] (4)投料完毕，开启真空抽除二氧化碳气体，控制真空的压力<-0.085Mpa。抽真空 一小时后，将反应罐内体积定容。密切观察罐温，罐温应控制保持在5~10°C，每隔10分钟记 录一次罐温。投料结束一小时后读取pH，如果pH低于6.0打开罐盖加入14%的碳酸氢钠溶液 调节，使其充分反应30分钟，再读取pH值，如果pH值仍低于6.0，则再次适量加入14%的碳酸 氢钠溶液，使其反应，循环此过程直到溶液澄清且pH为6.22;
[0031] (5)此时料液的浓度为38%，将料液除菌过滤，冻干得哌拉西林钠他唑巴坦钠(8: 1)原粉。
[0032] 实施例2:
[0033] (1)底水115ml，降温至6 · 0°C，加入柠檬酸4· 28g和碳酸氢钠5 · 14g。调节pH6 · 36;
[0034] (2)加入哌拉西林125g，他唑巴坦14.8g，滴加碳酸氢钠:共23.53g(先19.40g和后 4.13g，配制成浓度为15 %的溶液）。检测最终pH6.25;
[0035] (3)此时料液的浓度为38%，将料液除菌过滤，冻干得哌拉西林钠他唑巴坦钠(8: 1)原粉。
[0036]其余同实施例1。
[0037] 实施例3:
[0038] (1)底水93ml，降温至7 · 0°C，加入柠檬酸4 · 28g和碳酸氢钠5 · 14g，调节pH6 · 37;
[0039] (2)加入哌拉西林125g，他唑巴坦14.8g，滴加碳酸氢钠共23.53g(先19.40g和后 4.13g，配制成浓度为13 %的溶液）。检测最终pH6.24;
[0040] (3)此时料液的浓度为38%，将料液除菌过滤，冻干得哌拉西林钠他唑巴坦钠(8: 1)原粉。
[0041] 其余同实施例1。
[0042]本发明实施例1-3的产品与对比例（步骤（1)仅加入底水，即不加柠檬酸和碳酸氢 纳，其余同实施例1)的广品的性能指标如表1所不。
[0043] 表1实施例1-3的产品稳定性数据(24个月）与现有技术的比较表
[0044]
[0045] 通过上述反应可以看出：增加柠檬酸后，不影响哌拉西林和他唑巴坦两组份的比 例关系，对最终产品的含量没有影响。并且增加柠檬酸后，提高产品的酸度稳定性及其他质 量参数。
【主权项】
1. 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法，其中哌拉西林钠和他唑巴坦钠的质 量比为8:1，其特征是，包括以下步骤： (1) 将配料罐内加入水，降温至5~10°C，加入柠檬酸，搅拌均匀后加入碳酸氢钠，控制 加碳酸氢钠的时间2 20分钟，待反应完成后读取pH，然后调整pH 6.3-6.6; (2) 控温5~10 °C，将哌拉西林酸加入步骤（1)的配料罐内，然后滴加浓度为12-16 %的 碳酸氢钠溶液，控制滴加过程中pH <7.0;所述哌拉西林酸与碳酸氢钠的摩尔比为1:1~ 1.02； (3) 滴加完毕后，控温5~10 °C继续加入他唑巴坦酸，然后滴加浓度为12-16 %的碳酸氢 钠溶液，控制滴加过程中pH < 7.0;所述他唑巴坦酸和碳酸氢钠的摩尔比为1:1~1.02; (4) 滴加完毕后，控温5~10°C开启真空抽除二氧化碳气体，控制真空的压力 0.085Mpa;配料罐内的料液平稳后读取pH，并调整pH为6.0-6.5; (5) 除菌过滤，冻干得到注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠原粉； 所述柠檬酸与他唑巴坦酸的质量比为〇. 28-0.30:1。2. 如权利要求1所述的一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法，其特征是，所述 步骤(4)的最终料液浓度为35-40%。3. 如权利要求1所述的一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法，其特征是，所述 步骤(2)和(3)的碳酸氢钠浓度为13-15 %。4. 如权利要求1-3中任意一项所述的一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法， 其特征是，所述步骤(1)如pH低于6.3，则加入碳酸氢钠进行调节;如果pH值高于6.6，则加入 柠檬酸进行调节。5. 如权利要求1-3中任意一项所述的一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法， 其特征是，如果pH低于6.0加入碳酸氢钠溶液调节，使其充分反应30分钟，再读取pH值，如果 pH值仍低于6.0，则再次加入碳酸氢钠溶液，使其反应，循环此过程直到pH符合要求。
【专利摘要】本发明公开了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法。它是将配料罐内加入水，降温至5～10℃加入柠檬酸后再缓慢加入碳酸氢钠，待反应完成后读取pH并调整pH？6.3-6.6；将哌拉西林酸加入配料罐内，然后滴加碳酸氢钠溶液，控制滴加过程中pH≤7.0；滴加完毕后继续加入他唑巴坦酸，然后滴加碳酸氢钠溶液，控制滴加过程中pH≤7.0；滴加完毕后，真空抽除二氧化碳气体，配料罐内的料液平稳后读取pH并调整pH？6.0-6.5；除菌过滤，冻干得到注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠原粉。本发明通过加入柠檬酸成盐，提高产品的酸度稳定性，抑制了哌拉西林钠和他唑巴坦钠的分解，提高了产品的贮存稳定性。
【IPC分类】A61K47/12, A61K31/496, A61P31/04, A61K31/431, A61K9/19, A61K47/02
【公开号】CN105616415
【申请号】CN201610027784
【发明人】杜军, 李勇, 董潇, 李保勇, 樊长莹, 吴柯, 张兆珍
【申请人】齐鲁天和惠世制药有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年1月15日