他唑巴坦精氨酸抗生素组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年9月27日提交的美国临时申请第61/706,399号的优先权，其 以引用的方式整体并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及包含他唑巴坦（tazobactam)精氨酸的药物组合物及其相关方法和用 途。
[0004] 背景
[0005]头孢菌素（cephalosporin) (6R, 7R) -3- [ (5-氨基-4- {[ (2-氨基乙基）氨甲酰 基]氨基}-1-甲基_1!1-吡唑-2-鑰-2-基）甲基]-7-({(22)-2-(5-氨基-1，2,4-噻 二唑-3-基）-2-[(1_羧基-1-甲基乙氧基）亚氨基]乙酰基}氨基）-8_氧代-5-硫 杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-稀-2-羧酸酯）（也称为头孢特略馈（ceftolozane)或 (6R，7R) -3- [5-氨基-4- [3- (2-氨基乙基）脲基]-1-甲基-1H-吡唑-2-鑰-2-基甲 基]-7- [2- (5-氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2- [ (Z) -1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基]乙 酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸）为抗菌剂。据信头孢特咯瓒的抗菌活性由其与青霉素结合 蛋白（PBP)的相互作用产生以抑制细菌细胞壁的生物合成，起到终止细菌复制的作用。头 孢特咯瓒可与内酰胺酶抑制剂（"BLI")，诸如他唑巴坦组合（例如，混合）。他唑巴坦 为针对A类和一些C类内酰胺酶的BLI，与活性内酰胺抗生素组合具有充分确认的 体外和体内功效。
[0006] 抗生素药物组合物可包括具有抗生素性质的内酰胺化合物（即，具有一个或 多个0 _内酰胺部分的抗生素化合物）和BLI (诸如他唑巴坦）。0 -内酰胺化合物可与 内酰胺酶抑制化合物（例如，他唑巴坦及其盐）联合配制和/或施用，以便减轻细菌 0 _内酰胺酶的作用。例如，头孢特咯瓒和他唑巴坦按2:1重量比的组合为配制用于肠胃外 施用的抗生素药物组合物（"CXA-201") JXA-201对常见的革兰氏阴性（Gram-negative)和 所选革兰氏阳性（Gram-positive)生物表现出有效的体外抗菌活性。CXA-201是对肠杆菌 科（Enterobacteriaceae)包括表达耐超广谱0 -内酰胺酶（MIC9(j= 1 y g/mL)的菌株，以及 包括耐多重药物的菌株（MIC9Q= 2 yg/mL)的绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa, P. aeruginosa)具有体外活性的广谱抗菌剂。CXA-201是对已知引起肺内感染，包括由绿脓假 单胞菌引起的医院内肺炎的许多革兰氏阴性病原体有活性的联合抗菌剂。
[0007] 概述
[0008] 本文提供了包含P _内酰胺化合物（例如，头孢特咯瓒或其药学上可接受的盐） 和他唑巴坦精氨酸的组合物，所述组合物包括包含0 -内酰胺化合物和结晶他唑巴坦精氨 酸的药物组合物，和使用内酰胺化合物和结晶他唑巴坦精氨酸制备的药物组合物。还 提供了这些组合的制备方法和相关用途。
[0009] 特别地，药物组合物可包含内酰胺化合物和结晶他唑巴坦精氨酸。他唑巴坦 精氨酸的结晶化合物还可具有益于制备各种药物制剂和药物组合物的性质。包含结晶形式 的他唑巴坦精氨酸的药物组合物或使用结晶形式的他唑巴坦精氨酸制备的药物组合物可 能显示出有益性质，包括随时间推移和/或在热和湿度存在下所需水平的化学稳定性，和 杂质含量减少。与先前结晶形式的他唑巴坦相比，本文提供了具有不易潮湿的有利特征的 某些结晶他唑巴坦精氨酸固体形式。这些结晶他唑巴坦精氨酸固体形式在制备、包装、运输 和储存过程中，可具有良好的热稳定性和光稳定性。
[0010] 优选地，与结晶他唑巴坦精氨酸联合使用的e -内酰胺化合物为 (6R，7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基）氨甲酰基]氨基}-1_甲基-1H-吡 唑-2-鑰-2-基）甲基]-7- ({(2Z) -2- (5-氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2-[ (1-羧基-1-甲 基乙氧基）亚氨基]乙酰基}氨基）-8-氧代_5_硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛_2_稀_2_駿 酸酯或其药学上可接受的异构体、盐、酯、水合物、溶剂化物或其组合。
[0011] 另一方面，本文提供了 一种制备药物组合物的方法，包括合并结晶他唑巴坦精氨 酸和内酰胺化合物。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：（1)制备包含结晶他 唑巴坦精氨酸和0 _内酰胺化合物的混合物；（2)由所述混合物制备水溶液；和（3)冻干所 述溶液以获得所述药物组合物。
[0012] 还提供了根据以上方法制备的药物组合物。
[0013] 以上药物组合物可用于治疗哺乳动物中的细菌感染的方法中，所述方法包括向所 述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物。
[0014] 附图简述
[0015] 图1描绘了多晶型物la的X-射线粉末衍射图。
[0016] 图2描绘了多晶型物la的差示扫描量热法（DSC)热分析图。
[0017] 图3描绘了多晶型物la的热重量分析（TGA)曲线。
[0018]图4描绘了多晶型物lb的X-射线粉末衍射图。
[0019] 图5描绘了实施例3中观察到的杂质。
[0020] 发明详述
[0021]可用各种方法，包括例如混合和冻干（也称为"共冻干"），制备包含一种或多种原 料药或赋形剂的药物组合物。正如本领域中的技术人员所知，冻干是一个冷冻干燥过程，其 中水从一种或多种溶质的冷冻液中升华。在Remington's Pharmaceutical Sciences，第 84 章，第 1565 页，第 18 版，A. R.Gennaro, (Mack Publishing Co.，Easton, Pa. ,1990)中描 述了特定冻干方法。
[0022] 可选择药物组合物的配方以将组成的原料药的分解减到最少并生成在各种储存 条件下稳定的组合物。令人惊讶的是，已经观察到包含结晶形式的他唑巴坦精氨酸的药物 组合物（例如，使用结晶形式的他唑巴坦精氨酸制备的药物组合物）显示出有益性质，包括 随时间推移和/或在热和湿度存在下所需水平的化学稳定性，和杂质含量减少。在本文所 述的一个特定实施方案中（见实施例4)，观察到由结晶他唑巴坦精氨酸和头孢特咯瓒制备 的药物组合物随时间推移经受较少的他唑巴坦和头孢特咯瓒分解。
[0023] 以上药物组合物的有益性质可归因于结晶他唑巴坦精氨酸的独特物理性质。他唑 巴坦精氨酸可以非晶形固体形式或以结晶固体形式存在。结晶固体形式的他唑巴坦精氨酸 可以可另外包含一个或多个当量的水或溶剂的一种或多种独特的多晶型物形式（即，分别 以水合物或溶剂化物）存在。
[0024] 他唑巴坦精氨酸为他唑巴坦的共辄碱与（S) -2-氨基-5-胍基戊酸（L-精氨酸） 的共辄酸呈1:1比例的盐，如以下结构所示。
[0025]
[0026]
[0027] 因此，本文提供了包含0_内酰胺化合物和结晶他唑巴坦精氨酸，或其水合物和 溶剂化物，特别是结晶他唑巴坦精氨酸多晶型物la(本文也称为"多晶型物la"或"他唑巴 坦精氨酸多晶型物la"）和结晶他唑巴坦精氨酸多晶型物lb (本文也称为"多晶型物lb" 或"他唑巴坦精氨酸多晶型物lb"）的组合物。
[0028] 多晶现象
[0029] 将物质以一种以上晶形存在的能力定义为多晶现象;特定物质的不同晶形被称为 "多晶型物"。一般而言，多晶现象受物质分子改变其构象或形成不同的分子间或分子内相 互作用，特别是氢键的能力影响，这反映在不同多晶型物的晶格的不同原子排列上。相反， 物质的整体外部形式称为"形态"，这指存在的晶体和平面的外部形状，不指内部结构。晶体 可根据不同条件，诸如例如生长率、搅拌和杂质的存在显示不同形态。
[0030] 物质的不同多晶型物可具有不同能量的晶格，因此呈固态时，其可以显示出不同 物理性质，诸如形式、密度、熔点、颜色、稳定性、溶解性、溶解速率等，所述物理性质继而可 影响给定多晶型物的稳定性、溶解速率和/或生物利用率及其用作药物和用于药物组合物 中的稳定性。
[0031] 出于其它原因，使用他唑巴坦精氨酸的不同多晶型物也是所需的。其中一个原因 是化合物（例如，他唑巴坦精氨酸）的不同多晶型物在结晶后可掺入不同杂质或化学残留 物。某些多晶型物掺入极少或不掺入化学残留物。因此，化合物某些多晶型物形式的形成 可引起化合物纯化。
[0032] 他唑巴坦精氨酸多晶型物la相对于非晶形他唑巴坦精氨酸和非晶形他唑巴坦钠 表现出低吸湿性。出于几个原因，固体化合物的低吸湿性是所需的。例如，高吸湿性化合物 可能在化学上不稳定，或者由于如果将其储存在具有不同相对湿度的环境下，可出现药物 形式的物理特征（例如，堆密度、溶解速率等）的变化，所以不适合配制成药品。同样，吸湿 性可影响化合物的大规模生产和处理。例如，当制备包含吸湿活性剂的药物组合物时，可能 难以测定该试剂的实重。
[0033] 他晔巴坦精氨酸固体结晶形式的表征
[0034] 在某些实施方案中，可根据X-射线粉末衍射分析中的特征峰鉴定本文所述联合 疗法中使用的化合物。X-射线粉末衍射，也称为XRPD，是对粉末、微晶或其它固体材料使用 X-射线、中子、或电子衍射，进行所述材料的结构表征的科学技术。
[0035]如本文所使用，短语"度数2 0 ±0.3° "指随后所列每个角度具有±0.3°的 误差；短语"度数2 0 ±0.2° "指随后所列每个角度具有±0.2°的误差；及短语"度数 2 0 ±0.1° "指随后所列每个角度具有±0.1°的误差。例如，短语"1、2和3角度处的度 数2 0±〇.2°"与短语"1±〇.2°、2±〇.2°和3±〇.2°角度处的度数2 0"等效。
[0036] 本文所述联合疗法中使用的结晶他唑巴坦精氨酸的一个实施方案被称为多晶 型物la(本文也称为"他唑巴坦精氨酸多晶型物la"）并且用在选自约8.9° ±0.3°、 约18.0° ±0.3°和约21.2° ±0.3°的角度处具有一个或多个用度数20表示的特 征峰的X-射线粉末衍射图表征。在另一个实施方案中，用在选自约4.8° ±0.3°、约 11.3° ±0.3°和约14. 9° ±0.3°的角度处具有一个或多个用度数2 0表示的峰的X-射 线粉末衍射图表征多晶型物la。在又一个实施方案中，用在选自约19.4° ±0.3°、约 22.8° ±0.3°和约24.3° ±0.3°的角度处具有一个或多个用度数20表示的峰的X-射 线粉末衍射图表征多晶型物la。
[0037]在另一个实施方案中，用在选自约8. 9 ° ±0. 3 °、约18. 0 ° ±0. 3 °、约 21.2° ±0.3°、约 4. 8° ±0.3°、约 11. 3° ±0.3°、约 14. 9° ±0.3°、19. 4° ±0.3°、约22.8° ±0.3°和约24.3° ±0.3°的角度处具有3-6个用度数20表示的峰的 X-射线粉末衍射图表征多晶型物la。在一个特定实施方案中，用在约8. 9° ±0.3°、约 18.0° ±0.3°和约21. 2° ±0.3°的角度处具有用度数2 0表示的特征峰的X-射线粉末 衍射图表征多晶型物la。
[0038]在另一个实施方案中，用在选自约8. 9 ° ±0. 3 °、约18. 0 ° ±0. 2 °、约 21.2° ±0.2°、约 4. 8° ±0.2°、约 11. 3° ±0.2°、约 14. 9° ±0.2°、19. 4° ±0.2°、约22.8° ±0.2°和约24.3° ±0.2°的角度处具有3-6个用度数20表示的峰的 X-射线粉末衍射图表征多晶型物la。在一个特定实施方案中，用在约8. 9° ±0.2°、约 18.0° ±0.2°和约21. 2° ±0.2°的角度处具有用度数2 0表示的特征峰的X-射线粉末 衍射图表征多晶型物la。
[0039]在又一个实施方案中，用在选自约8.9 ° ±0. 3 °、约18. 0 ° ±0. 3 °、约 21.2° ±0.3°、约4. 8° ±0.3°、约11. 3° ±0.3°、约14. 9° ±0.3°、19. 4° ±0.3°、约22.8° ±0.3°和约24.3° ±0.3°的角度处具有6-9个用度数20表示的峰的 X-射线粉末衍射图表征多晶型物la。在一个特定实施方案中，用在约4. 8° ±0.3°、 约8. 9° ±0. 3°、约11. 3° ±0. 3°、约 14. 9° ±0. 3°、约 18. 0° ±0. 3 °、约 19. 4° ±0.3°、约21. 2° ±0.3°、约22. 8° ±0.3° 和约24. 3° ±0.3° 的角度处具有 用度数2 0表示的特征峰的X-射线粉末衍射图表征多晶型物la。
[0040]在又一个实施方案中，用在选自约8. 9 ° ±0. 2 °、约18. 0 ° ±0. 2 °、约 21.2° ±0.2°、约 4. 8° ±0.2°、约 11. 3° ±0.2°、约 14. 9° ±0.2°、19. 4° ±0.2°、约22.8° ±0.2°和约24.3° ±0.2°的角度处具有6-9个用度数20表示的峰的 X-射线粉末衍射图表征多晶型物la。在一个特定实施方案中，用在约4. 8° ±0.2°、 约 8. 9 ° ±0. 2 °、约 11. 3 ° ±0. 2 °、约 14. 9 ° ±0. 2 °、约 18. 0 ° ±0. 2 °、约 19. 4° ±0.2°、约 21. 2° ±0.2°、约 22. 8° ±0.2° 和约 24. 3° ±0.2° 的角度处具有 用度数2 0表示的特征峰的X-射线粉末衍射图表征多晶型物la。
[0041]在又一个实施方案中，本文提供了包含用在4.8°、8.9°、11.3°、14.9°、 18.0°、19. 4°、21. 2°和22. 8°的角度处具有用度数2 0 ±