专利名称：一种他唑巴坦的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种β -内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成方法。
技术背景
他唑巴坦，化学名OS，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1Η_1，2，3，-三唑基 甲基h4-硫杂-1-氮杂双环[32.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物。它由日本大鹏制药公 司开发的β-内酰胺酶抑制剂，具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等特点，而且与氨 苄西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素联用均取得了极其有效的协同作用，是一种重要 的医药中间体。
根据起始原料的不同，他唑巴坦的合成路线主要有三种。
Taniguchi, Μ.等(EP 0331146，1989)等以青霉烷-3 α 羧酸二苯甲酯-1 β -氧化物为原料经开环、氯甲基化、叠氮化、高锰酸钾氧化、1，3-偶极环加成、脱保护等步 骤合成他唑巴坦。该路线步骤较短，但原料价格较高，对设备要求也高，而且要用到汞 氧化物对环境污染较严重。
Sigeru, Torii等(US 4898939[Ρ]，1990)以6-氨基青霉烷酸为原料，以酯化、氧化反应制得关键中间体6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯，再与2-羟基苯并噻唑缩合 后，经氯代、成环、氧化、水解等反应得他唑巴坦，总收率达8%以上。该合成路线较 长，工艺过程复杂，收率低，不适于工业化大生产。
Micetich R.G和Maiti S.N等人1986年报道了以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦的合成路线。此工艺优点在于青霉素G钾盐相对于6-氨基青霉烷酸价格便宜的多，缺 点在于它使用了危险易爆的物质和在亲核取代反应中生成了六元环异构化副产物，总收 率低。发明内容
本申请的发明目的，是提供一种生产操作安全、生产成本低、环境污染小、反 应周期短、
反应收率高的他唑巴坦的化学合成方法。
本申请是通过如下技术方案实施的
研制一种他唑巴坦的合成方法，其特征在于工艺过程为
(1)制备6，6-二溴青霉烷酸
采用6-AP/U6-Aminopenicillanicacid，6_ 氨基青霉烷酸，简称 6_APA)为原料，在亚硝酸钠，硫酸，溴素和季铵盐类相转移催化剂存在下，经重氮化-溴化反应生成6， 6- 二溴青霉烷酸；
其中，摩尔比设置为6-APA 亚硝酸钠溴素=1 1 2 1.5 3 ；
季铵盐类相转移催化剂的用量为原料6-APA质量的1 % 5% ；
反应温度设置为0 5°C。4
(2)制备6，6-二溴青霉烷酸二苯甲酯
6，6-二溴青霉烷酸与二苯甲醇，在脱水剂DCC存在下以浓硫酸做催化剂，直 接催化酯化生成6，6-二溴青霉烷酸二苯甲酯；
其中，催化剂浓硫酸的用量为原料二苯甲醇质量的 5% ；
C3)制备6，6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯
以过氧化氢-醋酸钴组成的催化氧化体系氧化6，6- 二溴青霉烷酸二苯甲酯制得 6，6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯；
催化氧化体系中，重量/体积比设置为助催化剂醋酸钴30%的过氧化氢= 1 100 ；
(4)制备6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯
在氯化铵存在下，以锌粉还原6，6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯得到6，6-二氢 青霉烷亚砜酸二苯甲酯；
其中，摩尔比为6-APA 锌粉=1 2 5 ；
锌粉分批加入，于0 10°C反应30min ；
(5)制备2α-甲基2β-(1，2，3_三唑基)甲基青霉烷_3 α -羧酸二苯甲酯
6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯与2-三甲基硅-1，2，3_三唑于溶剂中反应， 生成2α-甲基2 β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷_3 α -羧酸二苯甲酯；
反应温度为110 120°C ；反应时间3 Ki ；
(6)制备2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物
在磷酸存在下，2 β -叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯被混合氧化剂磷酸与高锰酸钾 氧化，生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物；
其中，混合氧化剂中的摩尔比设置为磷酸高锰酸钾=1:1;
反应物的摩尔比为2β_叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯高锰酸钾=1 1.5；
反应液的ρΗ值控制在6.5 ；
(7)制备他唑巴坦
2 β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物经间甲苯酚还原脱去芳杂环4-位的羧 基保护基(二甲苯基)制得他唑巴坦；
反应温度为80°C ；反应时间4h ；
析晶时体系的ρΗ值控制在1 1.8。
上述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的季铵盐类相转移 催化剂为十二烷基三甲基溴化铵，十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基三乙基溴化铵中的一种。
上述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步骤(5)中，所述的溶剂从甲苯，乙 腈，1，2-二氯乙烷，甲基乙基酮、乙二醇二甲醚或二氧杂环己烷中选择一种。
合成路线如下
权利要求
1.一种他唑巴坦的合成方法，其特征在于工艺过程为(1)制备6，6-二溴青霉烷酸采用6-APA为原料，在亚硝酸钠，硫酸，溴素和季铵盐类相转移催化剂存在下，经 重氮化_溴化反应生成6，6- 二溴青霉烷酸；其中，摩尔比设置为6-APA 亚硝酸钠溴素=1 1 2 1.5 3 ； 季铵盐类相转移催化剂的用量为原料6-APA质量的 5% ； 反应温度设置为O 5°C。(2)制备6，6-二溴青霉烷酸二苯甲酯6，6-二溴青霉烷酸与二苯甲醇，在脱水剂DCC存在下以浓硫酸做催化剂，直接催 化酯化生成6，6- 二溴青霉烷酸二苯甲酯；其中，催化剂浓硫酸的用量为原料二苯甲醇质量的 5% ；(3)制备6，6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯以过氧化氢_醋酸钴组成的催化氧化体系氧化6，6- 二溴青霉烷酸二苯甲酯制得6， 6- 二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯；催化氧化体系中，重量/体积比设置为助催化剂醋酸钴30%的过氧化氢= 1 100 ；(4)制备6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯在氯化铵存在下，以锌粉还原6，6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯得到6，6-二氢青霉 烷亚砜酸二苯甲酯；其中，摩尔比为6-APA 锌粉=1 2 5 ； 锌粉分批加入，于0 10°C反应30min ；(5)制备2α-甲基2 β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷_3 α-羧酸二苯甲酯6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯与2-三甲基硅-1，2，3-三唑于溶剂中反应，生成 2α-甲基2 β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷_3 α -羧酸二苯甲酯； 反应温度为110 120°C ；反应时间3 5h ；(6)制备2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物在磷酸存在下，2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯被混合氧化剂磷酸与高锰酸钾氧 化，生成2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物；其中，混合氧化剂中的摩尔比设置为磷酸高锰酸钾=1:1; 反应物的摩尔比为2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯高锰酸钾=1 1.5； 反应液的ρΗ值控制在6.5 ；(7)制备他唑巴坦2 β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物经间甲苯酚还原脱去芳杂环4-位的羧基保 护基二甲苯基制得他唑巴坦；反应温度为80°C ；反应时间4h ； 析晶时体系的ρΗ值控制在1 1.8。
2.根据权利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的季铵盐类相转移催化剂为十二烷基三甲基溴化铵，十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基三乙基 溴化铵中的一种。
3.根据权利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步骤(5)中，所述的溶剂从甲苯，乙腈，1，2-二氯乙烷，甲基乙基酮、乙二醇二甲醚或二氧杂环 己烷中选择一 种。
全文摘要
本发明为他唑巴坦的合成方法，以6-APA为原料，通过酯化、氧化、还原脱溴等连续反应不经分离制得关键中间体6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯，再与2-三苯基硅-1，2，3-三唑反应引入三唑环后，经高锰酸钾氧化、间甲酚脱保护得最终产物他唑巴坦。本发明的主要特点是，步骤(1)中引入了相转移催化剂，提高了反应收率和产品的纯度；步骤(3)中采用环境友好的过氧化氢-醋酸钴催化氧化体系，具有反应选择性好，收率高，催化剂可回收等特点。步骤(5)中采用2-三甲基硅-1，2，3-三唑合成2α-甲基2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的方法，操作简便，安全可靠，缩短了反应路线，提高了总收率。与传统工艺相比，该方法大大降低了生产成本和环境污染，具有较大的实施价值和经济效益。
文档编号C07D499/08GK102020663SQ20101055748
公开日2011年4月20日 申请日期2010年11月24日 优先权日2010年11月24日
发明者张立明, 李学平, 李祥伟, 翟风, 陈坤, 高峰, 鲜树雍 申请人:山东鑫泉医药中间体有限公司