包含抗菌剂和他唑巴坦的组合物的制作方法
【专利摘要】一种包括抗菌剂和他唑巴坦的药物组合物，其中他唑巴坦与所述抗菌剂在所述组合物中的比率在每克抗菌剂约0.5-约2克他唑巴坦的范围内，如本发明所述。
【专利说明】包含抗菌剂和他唑巴坦的组合物
[0001]本申请要求2011年5月28日提交的印度专利申请号1587 / MUM / 2011的权益，其全部内容通过引用纳入本文。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
【技术领域】
[0002]本发明涉及抗菌组合物。
[0003]发明背景
[0004]世界卫生组织情况说明(第194号，2002年I月修改)注意到最主要的引起人类疾病的细菌感染之中也出现了最明显的微生物耐药性:腹泻疾病、呼吸道感染、脑膜炎、性传播感染和医院获得性感染。对于典型抗菌剂的细菌耐药性的重要示例包括:青霉素耐药肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、万古霉素耐药肠球菌(enterococci)和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。然而,在革兰氏阴性菌中β -内酰胺、氟喹诺酮和氨基糖苷耐药性现在正成为对临床医生的最大挑战。β -内酰胺抗生素通常依然是用于控制多种革兰氏阴性菌感染，包括由克雷伯菌(Klebsiella)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肠杆菌(Enterobacter)、沙雷氏菌(Serratia)、胺假单胞菌(P.aeruginosa)等引起的感染的治疗主流。
[0005]经常通过转换为第二线的抗菌剂对付在细菌中出现耐药性的问题，其会是更昂贵的并且有时毒性更强。然而，甚至这样也可能不是永久性的解决方案，细菌经常没过多久就产生对更新的抗菌剂的耐药性。细菌在产生耐药性中是特别高效的，这是由于它们非常快速的繁殖并且在复制时传递耐药性基因的能力。
[0006]在现有技术中已经研究了多种抗菌组合物，包括Mayer等的研究(氨基糖苷、氟喹诺酮和第三代头孢菌素组合物对抗假单胞菌属临床分离物的研究(Investigationof the aminoglycosides, fluoroquinolones and third-generation cephalosporincombinations against clinical isolates of Pseudomonas spp.) J.Antimicrob.Chemother.，43，651-657，1999) ；Gradelski等(加替沙星与其他抗菌剂组合对抗绿脓假单胞菌和相关菌种的临床分离物的协同活性(Synergistic activities of gatifloxacinin combination with other antibacterial agents against clinical isolatesof Pseudomonas aeruginosa and related species)Antimicrob.Agents Chemother.，45，3220-3222，2001) ;Fish等(头孢菌素加上氟喹诺酮对抗对于其中一种或两种有耐药性的绿脓假单胞菌的协同活性(Synergistic activity of cephalosporins plusfluroquinolones against Pseudomonas aeruginosa with resistance to one or bothdrugs) J.Antimicrob.Chemother.，50，1045-1049，2002)和 Davis 等(单独加替沙星以及与头孢吡肟、美洛培南、氧哌嗪青霉素和庆大霉素结合的对抗多药物耐药生物的体外活性(In vitro activity of gatifloxacin alone and in combination with cefepime，meropenem， piperacillin and gentamicin against multidrug-resistant organisms)J.Antimicrob.Chemother.，51，1203-1211，2003)。Fish等发现头抱吡月亏或头抱他卩定与环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星或莫西沙星的组合协同对抗10种临床绿脓假单胞菌菌株(包括同时耐受头孢菌素和氟喹诺酮的菌株)。在另一个研究中，N.Sivagurunathan等(加替沙星和头孢哌酮以及头孢哌酮-舒巴坦的协同对抗绿脓假单胞菌的耐药菌株(Synergyof gatifloxacin with cefoperazone and cefoperazone-sulbactam against resistantstrains of Pseudomonas aeruginosa) J.Medical Microb.，57，1514-1517，2008)得到加替沙星和头孢哌酮以及头孢哌酮-舒巴坦的组合在体外协同对抗绿脓假单胞菌的耐药菌株。在一些情况下，这些抗菌组合已经被成功地用作绿脓假单胞菌医院感染的有效治疗方法(Al-Hasan等，用于革兰氏阴性杆菌引起的菌血症的β _内酰胺和氟喹诺酮组合抗菌疗法(β -Lactam and Fluroquinolone combination antibiotic therapy for bateremiacaused by Gram-negative bacilli)Antimicrob.Agents Chemother.，53(4)，1386-1394，2009)o [0007]细菌使用几种机制得到对抗菌剂的耐药性，包括例如，药物失活或修饰(如在一些青霉素耐药菌中通过产生β_内酰胺酶酶失活青霉素G)、改变靶点(如改变ΡΒΡ，青霉素在MRSA或其他青霉素耐药菌中的结合靶点)、改变代谢途径(如一些磺酰胺耐药菌不需要对氨基苯甲酸(PABA)，在磺酰胺抑制的细菌中，对氨基苯甲酸是合成叶酸和核酸的重要前体)或通过流出泵减少抗菌剂的积累(如通过减少抗菌剂穿过细胞表面的渗透性和/或增加抗菌剂穿过细胞表面的活性流出)。
[0008]细菌能通过四种主要机制克服β -内酰胺抗生素:⑴产生β -内酰胺酶；(ii)靶点PBP的突变；(iii)减少外膜蛋白/孔蛋白的表达；以及(iv)流出泵。内酰胺酶的产生是对于这类抗生素耐药性的主要机制。在20世纪80年代，革兰氏阴性生物产生广谱β -内酰胺酶(ESBL)响应广谱β -内酰胺的引入。ESBL是质粒介导的β -内酰胺，称为广谱是因为它们能够水解较广范围的β_内酰胺，包括第三代和第四代头孢菌素。
[0009]对β -内酰胺、β -内酰胺_β -内酰胺酶抑制剂、头孢菌素和单环β -内酰胺的耐药性是广泛传播的。这样的耐药性挑战治疗严重泌尿道感染、呼吸道感染和血流感染的能力。国际上，在克雷伯菌和大肠杆菌中ESBL普遍程度为30-50%，取决于地理位置。今天对于ESBL，碳青霉烯治疗是在临床条件中最广泛使用的。现在，所有的被鉴定为抑制剂耐受性ESBL仅仅用碳青霉烯类治疗。碳青霉烯类的这种广泛和普遍的使用已经引发碳青霉烯耐药菌株的筛选。
[0010]因此，存在开发能够作用对抗ESBL的组合物的需求，所述ESBL现在对于市售的β -内酰胺-β -内酰胺酶抑制剂有耐药性(并且只能用碳青霉烯类治疗)。惊讶地，已经发现包括有效量的抗菌剂和他唑巴坦(tazobactam)或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物中他唑巴坦和所述抗菌剂具有特定比率，展现出意料之外的改良的抗菌效果，甚至对抗高耐药性的产生ESBL的革兰氏阴性菌病原体。
【发明内容】
[0011]因此，提供了包括有效量的抗菌剂和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0012]在一个总的方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的:(a)至少一种选自下组的抗菌剂:头孢批I亏(cefepime)、头孢匹罗(ce印irome)、头孢吡普、头孢洛林、头抱克定、头抱〗而南、头抱瑟利、头抱唑兰、头抱喧i右、拉氧头抱、氣氧头抱、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、尔他培南、美洛培南、亚胺培南、阿祖培南、替莫西林、CXA-101或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与抗菌剂的比率在每克抗菌剂约0.5-约2克他唑巴坦的范围内。
[0013]在另一个总的方面，提供了用于在对象中治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象提供药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的:(a)至少一种选自下组的抗菌剂:头孢吡肟、头孢匹罗、头孢吡普、头孢洛林、头孢克定、头孢瑞南、头孢瑟利、头孢唑兰、头孢喹诺、拉氧头孢、氟氧头孢、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、尔他培南、美洛培南、亚胺培南、阿祖培南、替莫西林、CXA-101或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与抗菌剂的比率在每克抗菌剂约0.5-约2克他唑巴坦的范围内。
[0014]在另一个总的方面，药物组合物包括有效量的:(a)至少一种选自下组的抗菌剂:头孢吡肟、头孢匹罗、头孢吡普、头孢洛林、头孢克定、头孢瑞南、头孢瑟利、头孢唑兰、头孢喹诺、拉氧头孢、氟氧头孢、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、尔他培南、美洛培南、亚胺培南、阿祖培南、替莫西林、CXA-101或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与抗菌剂的比率在每克抗菌剂约0.5-约2克他唑巴坦的范围内，所述药物组合物用于在对象中治疗或控制细菌感染。
[0015]在另一个总的方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与头孢吡肟的比率是在每克头孢吡肟约0.5-约2克的他唑巴坦的范围内。
[0016]在另一个总的 方面，提供了在对象中治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括向对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与头孢吡肟的比率是在每克头孢吡肟约0.5-约2克的他唑巴坦的范围内。
[0017]在另一个总的方面，一种药物组合物包括有效量的:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与头孢吡肟的比率是在每克头孢吡肟约0.5-约2克的他唑巴坦的范围内，所述药物组合物用于在对象中治疗或控制细菌感染。
[0018]在另一个总的方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的:(a)头孢匹罗或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与头孢匹罗的比率是在每克头孢匹罗约0.5-约2克的他唑巴坦的范围内。
[0019]在另一个总的方面，提供了在对象中治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括向对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的:(a)头孢匹罗或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与头孢匹罗的比率是在每克头孢匹罗约0.5-约2克的他唑巴坦的范围内。
[0020]在另一个总的方面，一种药物组合物包括有效量的:(a)头孢匹罗或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与头孢匹罗的比率是在每克头孢匹罗约0.5-约2克的他唑巴坦的范围内，所述药物组合物用于在对象中治疗或控制细菌感染。[0021]以下内容中详细描述了本发明的一个或多个实施方式。通过下面的说明书包括权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
[0022]发明详述
[0023]现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何本领域和相关领域技术人员基于本说明书能够想到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。
[0024]本发明人已经惊讶地发现包括有效量的抗菌化合物和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物中他唑巴坦和所述抗菌化合物具有特定比率，展现出意料之外的改良的抗菌效果，甚至对抗高耐药性的产生ESBL的革兰氏阴性菌病原体。
[0025]本文使用的术语“感染”包括在对象中或对象上存在细菌，如果其生长受到抑制会对对象产生益处。这样，术语“感染”除了指细菌的存在外也指不希望的正常菌群的存在。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
[0026]本文中适用的术语“治疗”、“处理”和“疗法”指的是为了预防性和/或治疗性目的给药药物组合物。术语“预防性治疗”指的是处理还没有感染的对象，但是该对象易于被感染或有感染的风险。术语“治疗性治疗”指的是向一个已经遭受感染的对象给药治疗。
[0027]术语“给药”或“给予”包括向对象递送，包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分。给药的方法能够取决于多个因素变化，例如，药物组合物的组分、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。按照本发明向对象给予组合物或化合物的方法的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜 内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。在药物组合物包括超过一种活性成分的情况下，给药这样的组合物的方式之一是通过混合各成分(如以合适的单位剂型如片剂、胶囊、溶液、粉末等的形式)然后以所述剂型给药。另外，所述活性成分也可以独立地给药(同时或一个接着一个)，只要这些成分达到组合物作为整体所提供的协同效果的有益的治疗水平。
[0028]本文使用的术语“治疗上有效的量”或“有效量”是指具有治疗效果的量或在对象中产生治疗效果所需要的量。例如，抗菌药物或药物组合物的治疗上有效量是产生需要的治疗效果所需要的抗菌药物或药物组合物的量，治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外研究(如在琼脂或发酵培养基中)。治疗的量取决于几个因素，包括但不限于涉及的微生物、对象的特征(如身高、体重、性别、年龄和用药史)、感染的严重程度和使用的抗菌药物的特定类型。对于预防性治疗，治疗上或预防上有效量是在防止微生物感染中起到效果的量。
[0029]本文使用的术语“生长”是指微生物的生长并且包括所述微生物的繁殖或扩增。这个术语也包括微生物的持续代谢过程的维持，包括保持微生物存活的过程。
[0030]本文使用的术语“协同性”或“协同”是指两种或更多种药物的相互作用使其组合效果强于单独的效果。[0031]本文使用的术语“抗菌剂”是指能够抑制、减少或防止在宿主中引起感染的细菌的生长；或抑制或减少细菌在环境中繁殖或保持感染性的化合物。术语“抗菌剂”也指能够降低细菌感染性或毒性的化合物。按照本发明的抗菌剂包括抗生素药剂。
[0032]“载体”或“赋形剂”是用于促进化合物的给药，例如增加化合物的溶解性的化合物或物质。固体载体包括，例如淀粉、乳糖、磷酸二韩、鹿糖和高岭土。液体载体包括，例如无菌水、盐水、缓冲液、非离子型表面活性剂和可食用油如油、花生油和芝麻油。另外，可包含各种本领域中常用的佐剂。这些和其他这样的化合物在文献中描述，例如，在新泽西州罗韦默克公司的默克索引(Merck Index, Merck&Company, Rahway, NJ)中描述了的在药物组合物中加入各种成分的考虑，如在Gilman等(编)(1990) ；Goodman和Gilman的《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第8版,培格曼出版公司(Pergamon Press)。
[0033]本文使用术语“CXA-101”是指头孢特咯瓒(ceftolozane) (CAS注册号:689293-68-3;化学名称:(61?，710-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎗-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基 _1，2，4_ 噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯)。CXA-101具有如下式(I)所示的化学结构:
[0034]
【权利要求】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的:(a)至少一种选自下组的抗菌剂:头孢吡肟、头孢匹罗、头孢吡普、头孢洛林、头孢克定、头孢瑞南、头孢瑟利、头孢唑兰、头孢喹诺、拉氧头孢、氟氧头孢、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、尔他培南、美洛培南、亚胺培南、阿祖培南、替莫西林、CXA-101或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与抗菌剂的比率在每克抗菌剂约0.5-约2克他唑巴坦的范围内。
2.如权利要求1所述的药物组合物,所述药物组合物包括约0.1-约10克的抗菌剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗菌剂和他唑巴坦以混合物或分开的组分存在。
4.一种用于在对象中治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的权利要求3所述的药物组合物，其中他唑巴坦或其药学上可接受的盐在抗菌剂给药之前、之后或同时给药。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中他唑巴坦与头孢吡肟在组合物中的比率在每克头孢吡肟约0.5-约2克的他唑巴坦的范围内。
6.如权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物包括约0.1-约10克的头孢吡肟。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，头孢吡肟和他唑巴坦以混合物或分开的组分存在。
8.如权利要求5所述的 药物组合物，所述药物组合物包括约I克的头孢吡肟和约I克的他唑巴坦。
9.如权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物包括约2克的头孢吡肟和约I克的他唑巴坦。
10.如权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物包括约I克的头孢吡肟和约0.750克的他唑巴坦。
11.如权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物包括约I克的头孢吡肟和约0.5克的他唑巴坦。
12.一种用于在对象中治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的权利要求7所述的药物组合物，其中他唑巴坦或其药学上可接受的盐在头孢吡肟给药之前、之后或同时给药。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的:(a)头孢匹罗或其药学上可接受的盐；以及(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐，其中在组合物中他唑巴坦与头孢匹罗的比率在每克头孢匹罗约0.5-约2克的他唑巴坦的范围内。
14.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物包括约0.1-约10克的头孢匹罗O
15.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，头孢匹罗和他唑巴坦以混合物或分开的组分存在。
16.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物包括约I克的头孢匹罗和约I克的他唑巴坦。
17.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物包括约2克的头孢匹罗和约I克的他唑巴坦。
18.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物包括约I克的头孢匹罗和约0.750克的他唑巴坦。
19.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物包括约I克的头孢匹罗和约0.5克的他唑巴坦。
20.一种用于在对象中治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的权利要求15所述的药物组合物，其中他唑巴坦或其药学上可接受的盐在头孢匹罗给药之前、之后或同时给药。
21.如权利要求1、5或13所述的药物组合物，其特征在于，他唑巴坦以他唑巴坦钠的形式存在。
22.如权利要求1、5或13所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是粉末或溶液。
23.一种在对象中治疗或控制细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗上有效量的权利要求1、5或13所述的药物组合物。
24.如权利要求1、5或13所述的药物组合物在治疗或控制对象的细菌感染中的用途。
25.如权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物包括约2克的头孢吡肟和约2克的他唑巴坦。
26.如权利要求13所述的`药物组合物，所述药物组合物包括约2克的头孢匹罗和约2克的他唑巴坦。
27.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包括约I克的抗菌剂和约I克的他唑巴坦。
28.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包括约2克的抗菌剂和约2克的他唑巴坦。
【文档编号】A61K31/04GK103608013SQ201180071223
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2011年8月1日 优先权日:2011年5月28日
【发明者】S·S·布哈格瓦特, M·A·贾弗瑞, M·V·帕特尔 申请人:沃克哈特有限公司