哌拉西林钠和他唑巴坦钠药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及药物领域，涉及一种复方抗生素，具体涉及一种哌拉西林钠他唑巴坦 钠药物组合物。
【背景技术】
[0002] 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠由美国惠氏公司开发成功，上市剂型为粉针剂，哌 拉西林钠与他唑巴坦钠配比为8:1和4:1。哌拉西林是一种广谱的β-内酰胺类抗生素，在氨 苄青霉素的氨基上引入了杂环取代的酰胺基，由于能够快速穿透多种革兰氏阳性菌的细 胞膜，作用强而迅速，对绿脓杆菌有增强的作用，为抗菌谱更广的青霉素衍生物，但其具有 引湿性，在室温溶液中很不稳定，将会导致形成颗粒物质。哌拉西林易被内酰胺酶破坏， 而他唑巴坦是一种不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，其抑制活性远远超过克拉维酸和他 唑巴坦。他唑巴坦与哌拉西林联合使用可持久灭活β-内酰胺酶，减少β-内酰胺酶对哌拉西 林的破坏，从而使哌拉西林对产酶菌发挥抗菌作用。哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂临床 用量大，疗效确切，市场前景好，但制剂产品存在稳定性方面的缺陷。
[0003] 采用冷冻干燥法制备的过程，哌拉西林钠和他唑巴坦钠在配液及其干燥过程中处 于溶液状态，易发生降解变质，导致产品质量不合格;并且上市普通制剂的稳定性差，不能 满足有效期内的质量要求;药液在室温下不稳定，容易形成颗粒，尤其是冰冻保存的哌拉西 林钠他唑巴坦钠溶液再融化后或制备成冻干粉针的产品重新配制成溶液时，放置时间越长 颗粒生成的越多，静脉注射用溶液中的颗粒对病人危害很大，可能会导致输注静脉炎。
[0004] 中国专利CN1802179A公开了美国惠氏公司通过在哌拉西林钠和他唑巴坦钠中加 入离子螯合剂乙二胺四乙酸钠盐(EDTA)和缓冲剂柠檬酸钠，并控制药物与辅料之间的比 例，解决了现有技术中在重构和解冻时药用组合物中形成微粒的问题，可安全用于胃肠外 给药，不足之处在于离子螯合剂特别是乙二胺四乙酸(EDTA)的使用容易使得骨头中的钠、 钾、钙离子流失，产生骨质疏松等风险。
[0005] 中国专利CN101890016A和CN101890015A分别公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠 药物组合物的微球注射剂和脂质体注射剂，可在一定程度上改观普通注射剂稳定性差的问 题。这些新型的注射制剂(脂质体注射剂、微球注射剂），与传统的注射给药相比具有一定优 越性，但也存在着包封率低、易粘连聚集、易破裂、突释效应、可能引起免疫反应等问题。另 外，这些新剂型在国内放大生产的成熟度尚不够，对制备工艺条件要求很苛刻，生产难度 大，工艺重现性差，生产成本高，这无形中增大了患者的经济负担，因而也并不是最理想的 选择。
[0006] 据文献报道，但由于哌拉西林钠溶解性较差，在配药过程存在难溶现象，这给繁忙 的临床工作带来许多麻烦，延缓病人的治疗（中国医学研究与临床，2005，3(5)25)。文献也 报道了他唑巴坦钠存在类似的溶解性问题。哌拉西林纳和他唑巴坦纳组成的复方制剂(8: 1)或(4:1)，由于它作用广而被临床广泛应用，其药品性状为白色粉末或类白色疏松块状物 质，用0.9%的生理盐水稀释后长时间不能完全溶解，且经过反复稀释仍不能全部溶化（黑 龙江医药.2005，18(I)71)。哌拉西林钠和他唑巴坦钠组成的复方制剂(8:1)或(4:1)，为了 增加溶解性，通常将他唑巴坦钠或哌拉西林钠和他唑巴坦钠一起冻干后粉碎分装，特别当 哌拉西林钠和他唑巴坦钠一起冻干，使用的溶剂水的量特别大，这使得能耗增加很多，工序 增加、生产加工时间比直接的无菌粉分装增加成百上千倍，效果依然不能令人满意。由于 内酰胺环容易水解，内酰胺类化合物处于溶液状态容易降解，较长时间放置导致有关 物质增加，给用药安全带来极大的隐患。
[0007] 因此，在使用哌拉西林钠或者他唑巴坦钠或者哌拉西林纳和他唑巴坦纳组成的复 方制剂时，如果能够解决注射用快速溶解的问题将给临床用药带来极大的便利，将大大减 轻护士的工作量，减轻病人的痛苦，就更有利于其稳定地发挥其抗菌作用，使得临床用药便 捷、安全、有效。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种产品安全性高的哌拉西林钠他唑巴坦钠组合物，本发 明组合物包含粒径d95在120mm~80mm范围内的哌拉西林钠微粉与他唑巴坦钠微粉。
[0009] 在一些实施方案中，哌拉西林钠微粉与他唑巴坦钠微粉粒径d95选自在120mm~ 100mm、I IOmm~90mm、IOOmm~80mm、I IOmm~90mm、105mm~95mm 或 90mm~80mm 范围内。
[0010] 在一些实施方案中，哌拉西林钠微粉与他唑巴坦钠微粉的重量比在1~8:1。在一些 实施方案中，所述哌拉西林钠微粉与他唑巴坦钠微粉的重量比选自4:1、3:1、2:1、5:1、6:1 或8:1。在一些实施方案中，所述哌拉西林钠微粉与他唑巴坦钠微粉的重量比为4:1。在一些 实施方案中，所述哌拉西林钠微粉与他唑巴坦钠微粉的重量比为8:1。
[0011] 在一些实施方案中，本发明所述药物组合物还可以与药学上可接受的辅料或辅助 性成分一起制备成制剂。所述药学上辅料或辅助性成分可为填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合 剂、缓释剂、润滑剂等。所述填充剂优选乳糖、甘露醇、葡萄糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的 一种或几种;上述崩解剂优选羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几 种;上述缓释材料优选羟丙甲纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种;上述粘合 剂优选聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠中的一种或几种;上述润滑剂优选硬脂酸镁、 滑石粉中的一种或几种。
[0012] 本发明组合物不易吸湿，溶解迅速，质量稳定性极好，基于这些特性，我们研究发 现可以将本发明在无菌室内100级条件下，按装量要求进行分装即得注射用哌拉西林钠他 唑巴坦钠的药物组合物。装量可以是但不仅仅是0.5625g、1.125g、2.25g、3.375g、4.5g<^$ 照本方法制备注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物在含量、无菌、热源、细菌内毒素等 各项指标均符合国家标准要求。
[0013] 在一些实施方案中，本发明药物组合物制备的制剂为注射剂。本发明注射剂可包 含药学上可接受的无菌水或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳液，以及使用前重新配制成无 菌注射溶液或分散液的无菌粉末。水溶液特别适用于静脉内，肌内，皮下和腹膜内注射的目 的。在这方面，所用的无菌水介质都是由本领域技术人员的标准技术容易获得的。合适的水 性和非水性载剂，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙 二醇等），羧甲基纤维素及其合适的混合物，植物油（如橄榄油），以及可注射的有机酯如油 酸乙酯。适当的流动性可以被保持，例如，藉由使用包衣材料如卵磷脂，藉由在分散液的情 况下维持所要求的粒径，以及藉由使用表面活性剂。优选的，在一些实施方案中，优选冻干 剂。
[0014] 为进行治疗，可把本发明的药物给予细菌感染患者，给药量足以预防，抑制，或减 轻神经细胞损伤。足以达到这一目的的量被定义为治疗有效量。用于这种用途的有效量取 决于疾病的严重程度和患者自身免疫系统的一般状况。给药方案还可根据疾病状况和患者 的状态而改变，通常每天给药一次或连续多次给药(例如，每隔4-6小时），或由主治医生根 据患者的情况决定。然而，应当注意，本发明不限于任何特定的剂量。
[0015] 与现有技术相比，本发明有益效果在于:本发明所述药物组合物并不为先前技术 所知，该药物组合物具有抗菌活性高、产品安全性高特点。 具体实施方案
[0016] 下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明 本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通 常按照常规条件。
[0017] 实施例1: 称取哌拉西林钠1000. 〇g、他唑巴坦钠250.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径 < 120mm，即得。
[0018] 实施例2: 称取哌拉西林钠1000. 〇g