包含精油组合的抗微生物组合物的制作方法
【专利说明】包含精油组合的抗微生物组合物
[0001] 背景 精油是源自植物的叶子、茎干、花或枝的挥发性油，通常带有植物的气味或香味。已知 许多精油具有抗微生物活性。
[0002] 例如，红没药醇或更通常称为α-(-)_红没药醇（左美诺醇）为天然的单环倍 半砲醇。其为无色粘稠的油，主要由来自德国洋甘菊（母菊，ifeiricaria reci/iiia)和 的精油组成。红没药醇基本不溶于水和甘油，但可溶于乙醇。对映 异构体α-(+)-红没药醇也只在自然界中发现，但非常罕见。合成的红没药醇（"合成红没 药醇"）常常为α-(±)-红没药醇两者的外消旋混合物。
[0003] 另一个例子为香芹酚或香旱芹酚（C6H3CH3(OH) (C3H7))为单萜苯酚。其具有牛 至特有的气味。香序酸存在于牛至的精油、百里香油、得自田字草 (pepperwort)和野生佛手柑的油中。百里香亚种的精油包含5%-75%的香芹酚，而香薄荷 (SaiyreJa)亚种具有1%_45%含量的香序酸。马郁兰/KsJoraftg)和白藓牛至 (Dittany of Crete)富含香芹酚，分别为50%和60-80%。
[0004] 但是，当与已知抗微生物剂例如三氯生和氯化十二烷基吡啶鑰比较时，以MIC(最 小抑菌浓度）来衡量的所测试的精油的抗微生物活性通常较低。在许多情况下，这些化合 物需要足够高的含量来抑制或杀死微生物，从而在配制、气味、味道、成本和/或功效这些 方面中存在困难。
[0005] 因此，存在对包含具有抗微生物性能的精油的改进制剂的需要。
[0006] 发明概述 虽然单种精油对抑制微生物生长具有局限性，对于许多组合的系统分析表明，当与第 二种特定的精油结合时，一些精油具有显著提高的活性。因此，在单种精油的浓度较低的情 况下，可以通过与另一种精油结合来获得提高的活性。
[0007] 本发明因此提供了具有抗微生物活性、特别是抗菌活性的精油组合，例如红没药 醇和一种或多种选自柠檬醛、香芹酚、牛至提取物和迷迭香的精油，或香芹酚和一种或多种 选自红没药醇、百里酚和迷迭香的精油。在一个实施方案中，所述组合以口腔护理制剂的形 式存在。在另一个实施方案中，本发明提供了杀死细菌或治疗由细菌感染口腔而引起的疾 病或病症（例如齿龈炎）的方法，所述方法包括将染病区域与有效量的精油组合接触。
[0008] 从下文所提供的详述，本发明的其他适用范围将变得显而易见的。应当理解当说 明本发明的优选实施方案时，详述和具体的实施例只为了阐明而并无意于限制本发明的范 围。
[0009] 发明详述 以下优选实施方案的描述实际上只作为例示而非限制本发明、其应用或用途。
[0010] 在第一实施方案中，本发明提供了抗菌组合（组合1)，其包含红没药醇和一种或 多种选自柠檬醛、香芹酚、牛至提取物和迷迭香的精油，或包含香芹酚和一种或多种选自红 没药醇、百里酚和迷迭香的精油。例如，本发明提供了 1. 1.组合1，其包含合成的外消旋的红没药醇和一种或多种选自柠檬醛、香芹酚、牛至 提取物和迷迭香的精油。
[0011] 1. 2.组合1或1. 1，其中以下各个组分当存在时，以低于以下水平，例如低于或等 于以下水平的1/2的量存在，例如各个组分以以下水平的10%_50%的量存在： 拧檬醛 250ppm 百里紛 900ppm 红没 125 ppm .連速香 6000ppm 牛至 香芹紛 SOypii 1. 3组合1或1. 1，其中在所述组合中各单种精油以少于其各自的单独最小抑菌浓度 (例如抗口腔细菌（例如粘放线菌））的一半的量存在。
[0012] 1. 4组合1、1. 1或1. 2,其包含选自以下的组合： a) :江沒才⑶參2()-50ppm和4、嚷故招-丨如押⑴ b) 红没药醇5()，ΚΗ)ρΡκι和香萍汾3$50ppm c) 红没药劈 5CM()0ppm 和牛、至 25〔}-3Cs()ppm ds . I ^ I t-i Il ?> ：500-3 5〇t ippm 音 rf、汾 和石?￡紛 I) S' .^5〇ppm S' 25??(^350〇ιψ?? 本发明还提供了一种抗菌组合物，所述抗菌组合物在载体介质中包含上述组合中的任 一个。
[0013] 本发明还提供了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物在例如洁齿剂或漱口 水形式的口腔可接受的载体中包含上述组合中的任一个。
[0014] 本发明还提供了杀死或控制细菌的方法，所述方法包括将细菌与上述组合或组合 物中的任一个接触。
[0015] 本发明还提供了治疗或控制口腔中的有害细菌的方法，例如治疗或控制齿龈炎 的方法，所述方法包括给予有效量的上述组合或组合物，例如包含在洁齿剂或漱口水形式 的口腔可接受的载体中的上述组合中的任一个的口腔护理组合物。
[0016] 本发明还提供了抗菌组合（组合1)在制造杀死或抑制细菌生长、例如治疗或控制 口腔中的有害细菌、例如治疗或控制齿龈炎的组合物中的用途，所述抗菌组合包含红没药 醇和一种或多种选自柠檬醛、香芹酚、牛至提取物和迷迭香的精油，或包含香芹酚和一种或 多种选自红没药醇、百里酚和迷迭香的精油。
[0017] 贯穿全文所提及的范围均为简略的表达，其实质涵盖落入该范围内的每一个数 值。在范围内的任何数值可以选为范围的端点。另外，文中所引用的全部参考文献均以其 整体结合到本文中。如果本发明公开中的定义和所引用的参考文献的定义有冲突的话，以 本发明为准。
[0018] 在本发明的另一个实施方案中，可以将一种或多种任选的添加剂加到所述口腔护 理组合物中，所述任选的添加剂包括但不限于下文所描述的组分。
[0019] 研磨剂 如果需要的话，可以将研磨剂加到所述洁齿剂制剂中。可以使用任何合适的口腔护理 研磨剂或抛光剂。在用于实施本发明的基料洁齿剂组合物中可以包括例如二氧化硅、煅烧 氧化铝、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸二钙和焦磷酸钙的研磨剂。研磨剂的例子包括，但不限于， 例如沉淀二氧化硅的二氧化硅研磨剂、偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、硅 酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，例如三聚氰胺、酚醛和脲醛的颗粒状热固性树 脂和交联的聚环氧化物和聚酯。
[0020] 可以通过使用例如胶体二氧化娃（例如得自Huber Corporation以商标Zeodent 115销售的那些）或碱金属硅酸铝络合物（即包含结合在其基质中的氧化铝的二氧化硅） 的研磨剂获得视觉上透明的洁齿剂组合物，其中所述研磨剂折射指数与所述洁齿剂组合物 中所用的胶凝剂-液体（包含水和/或润湿剂）体系的折射指数接近。
[0021] 抗菌剂 任选的添加剂包括额外的抗微生物（例如抗菌）剂。可以使用任何口腔可接受的抗 微生物剂，包括三氯生（5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基）苯酚）；8_羟基喹啉及其盐；锌离子 源和亚锡离子源，例如柠檬酸锌、硫酸锌、甘氨酸锌、柠檬酸锌钠和焦磷酸亚锡；铜（II)化 合物，例如氯化铜（II)、氟化铜（II)、硫酸铜（II)和氢氧化铜（II);邻苯二甲酸及其盐，例 如邻苯二甲酸钾镁；血根黄碱；季铵化合物，例如氯化烷基吡啶鑰（例如十六烷基氯化吡啶 (CPC)、CPC与锌和/或酶的组合、氯化四癸基吡啶鑰和氯化N-四葵基-4-乙基吡啶鑰）； 双胍，例如氯己定二葡萄酸盐、海克替啶、奥替尼啶、阿来西啶；卤化双苯酚化合物，例如 2, 2'-亚甲基-双（4-氯-6-溴苯酚）；氯化苯甲铵；水杨酰苯胺，杜灭芬；碘；磺酰胺；二双 胍；苯酚类；哌啶衍生物，例如地莫匹醇和辛哌醇；木兰提取物；葡萄籽提取物；百里酚；丁 香酚；薄荷醇；香叶醇；香芹酚；柠檬醛；桉油精；儿茶酚；4-烯丙基儿茶酚；己基间苯二酚； 水杨酸甲酯；抗生素，例如安灭菌、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素、灭滴灵、新霉素、 卡那霉素和克林达霉素；和其混合物。可用的抗菌剂的其他示例性列表参见GafTar等在 1998年7月7日发布的美国专利5,776,435。在一些实施方案中，抗菌剂以约0.001-约1 重量％的浓度存在。在一些实施方案中，抗菌剂为氯化十二烷基吡啶鑰。在一些实施方案 中，氯化十二烷基吡啶鑰以约0. 001-约1重量％的浓度存在。在其他实施方案中，氯化十二 烷基吡啶鑰以约0. 05重量％的浓度存在。
[0022] 抗氧化剂 抗氧化剂为另一类任选的添加剂。可以使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括丁基化 的羟基苯甲醚（BHA)、丁基化的羟基甲苯（BHT)、维生素 A、类胡萝卜素、维生素 E、类黄酮、聚 苯酚、抗坏血酸、草本抗氧化剂、叶绿素、褪黑素和其混合物。
[0023] 抗牙斑剂 任选可以包含抗牙斑（例如，牙斑破坏）剂。可以使用任何口腔可接受的抗牙斑剂，包 括但不限于亚锡、铜、镁和锶盐、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，例如十二烷基聚二甲基硅氧 烷共聚多元醇、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙、聚丙烯酸 锶和其混合物。
[0024] 口气清新剂 任选可以提供口气清新剂。可以使用任何口腔可接受的口气清新剂，包括但不限于例 如葡糖酸锌、柠檬酸锌和亚氯酸锌的锌盐、α -紫罗酮和其混合物。一种或多种口气清新剂 任选以有效的口气清新总量存在。
[0025] 脱敏剂 任选的脱敏剂包括柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾、锶盐及其 混合物。
[0026] 氟离子源 一些实施方案提供其中一种或多种组分中的至少一种为氟离子源的组合物，所述氟离 子源选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铝、氟化胺、氟化铵和 其两种或多种的组合。
[0027] 除非另有指定，否则应当理解在文中和在说明书中别处表达的所有百分数和量是 指重量百分数。所给出的量基于材料中活性成份的重量计算。
[0028] 亚锡离子源 任选可以包含亚锡离子源例如作为牙周活性物、牙石控制剂、防龋剂或牙齿脱敏剂。可 以使用任何口腔可接受的亚锡离子源，包括氟化亚锡、例如氯化亚锡二水合物的其他亚锡 卤化物、有机羧酸亚锡盐，例如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草 酸亚锡、丙二酸亚锡和梓檬酸亚锡、亚乙基果绿定亚