具有减少的苦味感受的口腔护理组合物的制作方法

具有减少的苦味感受的口腔护理组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了具有减少的苦味的口腔护理组合物，所述组合物包含聚季铵盐?2、聚季铵盐?17和/或聚季铵盐?18。
【专利说明】
具有减少的苦味感受的口腔护理组合物
技术领域
[0001] 本发明设及口腔护理组合物，其包含低分子量聚季锭盐W调节苦味，更具体地，包 含低含量聚季锭盐-2、聚季锭盐-17和/或聚季锭盐-18 W调节苦味。
【背景技术】
[0002] 存在五种认可的味觉体验:甜味、咸味、酸味、苦味和鲜味。许多人不喜欢过苦的东 西，并且感知其是令人不悦的、强烈的、或W换句话讲不为人喜的。苦味是最敏感的味道，并 且认为运是防御机制W保护身体W防摄入毒性物质，因为已知大量天然苦味化合物是有毒 的。
[0003] 然而，存在于口腔护理组合物中的一些组分通常可具有与它们相关联的苦味和涩 味。具体地，当从口腔护理组合物如牙粉或漱口水递送时，金属盐具有高度的涩味和苦味。 此外，口腔护理组合物中可用作抗微生物剂的啤酒花也可具有苦味。口腔护理组合物通常 包含风味剂和甜味剂W掩蔽与活性物质和赋形剂相关联的苦味。虽然进行了运些努力，但 是许多口腔护理组合物仍具有令人不悦的味道和/或余味。运造成一些消费者避免和/或不 喜欢使用口腔护理组合物。
[0004] 因此，需要苦味减少的口腔护理组合物。

【发明内容】

[0005] -种苦味减少的口腔护理组合物，所述组合物包含聚季锭盐，所述聚季锭盐选自 聚季锭盐-2、聚季锭盐-17、聚季锭盐-18、W及它们的组合。
[0006] -种苦味减少的口腔护理组合物，所述组合物包含：（a)聚季锭盐，所述聚季锭盐 选自聚季锭盐-2、聚季锭盐-17、聚季锭盐-18、W及它们的组合；（b)氣化物化合物；（C)金属 盐;其中所述口腔护理组合物为牙粉。
【附图说明】
[0007] 虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明主题的权利要求书作出结 论，但据信由W下与附图有关的说明可更容易理解本发明，其中：
[000引图1A示出聚季锭盐-2的分子结构；
[0009] 图1B示出聚季锭盐-17的分子结构；
[0010] 图1C示出聚季锭盐-18的分子结构；
[0011] 图2A比较了味觉感受器测定中具有不同水溶性聚合物的溶液的苦味调节；
[0012] 图2B比较了味觉感受器测定中具有不同水溶性聚合物的溶液的苦味调节；
[0013] 图2C比较了味觉感受器测定中具有不同水溶性聚合物和活性物质的溶液的苦味 调节；
[0014] 图3A比较了味觉感受器测定中不同啤酒花株和聚季锭盐-2的苦味调节；
[0015] 图3B比较了味觉感受器测定中具有聚季锭盐-2的不同组合物的苦味调节；
[0016] 图4A比较了味觉感受器测定中包含活性物质和一定浓度聚季锭盐-2的溶液的苦 味调节；
[0017] 图4B比较了味觉感受器测定中包含活性物质和一定浓度聚季锭盐-2的溶液的苦 味调节;并且
[0018] 图4C比较了味觉感受器测定中包含活性物质和一定浓度聚季锭盐-2的溶液的苦 味调节。
【具体实施方式】
[0019] 口腔护理组合物，尤其是漱口水、牙线、牙齿贴条、义齿、和牙粉，具有因组分而与 它们相关联的苦味和涩味，所述组分如金属盐、基料、增稠剂和抗微生物剂等，所述抗微生 物剂如但不限于啤酒花、百里酪、氯化十六烷基化晚(CPC)、^氯生和氣化亚锡。已令人惊奇 地发现，聚季锭盐-2可显著调节一些口腔护理组合物中的苦味。
[0020] 在体外味蕾细胞测定中测试若干聚合物，包括其它聚季锭盐，W确定它们是否可 用作苦味阻隔剂。细胞测定中，聚季锭盐-2对愈创甘油酸(GG)苦味的调节优于任何其它聚 合物，包括具有类似化学结构的聚季锭盐。聚季锭盐-17和/或聚季锭盐-18在结构上类似于 聚季锭盐-2,并且可用于替代聚季锭盐-2或与聚季锭盐-2组合。选择GG(非处方药物中所用 的药物)作为筛选苦味阻隔剂的化合物，因为已知它异常的苦，并且难W用甜味剂和风味剂 掩味。
[0021] 选择聚季锭盐-2作为潜在的苦味调节剂，采用味蕾细胞测定，体外测试不同的啤 酒花植株。令人惊奇地发现，聚季锭盐-2减少啤酒花的苦味。聚季锭盐-17和/或聚季锭盐- 18也可减少啤酒花的苦味。
[0022] 除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计。除非另 外指明，本文提及的所有成分的百分比、比率和含量均基于该成分的实际含量，并且不包括 在市售产品中可与运些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。
[0023] 除非另外指明，本文设及的所有测量均在约25Γ(即室溫)下进行。
[0024] 所述组合物可包含本文所述的本发明的基本要素和限定条件、W及本文所述的或 其它适用于口腔护理组合物中的任何附加或任选成分、组分或限定条件、由其组成或基本 上由其组成。
[0025] 如本文所用，单词"包括"及其变体旨在是非限制性的，使得列表中条目的叙述不 排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似条目。
[0026] 如本文所用，字词"或"在用作两个或更多个元素的连词时，意指包括单独的所述 元素或所述元素的组合;例如X或Y意指X或Y或二者。
[0027] 如本文所用，所谓"口腔护理组合物"意指在一般使用过程中不是被故意吞咽W用 于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间W接触牙齿表面或口腔 组织的产品。口腔护理组合物的示例包括牙粉、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、巧嚼片、 口香糖、牙齿增白条带、牙线和牙线涂层、口气清新可溶解条带、或义齿护理或粘合剂产品。 所述口腔护理组合物还可渗到贴条或膜上，用于直接施用或粘附到口腔表面。
[0028] 如本文所用，术语"牙粉"包括牙齿或銀下糊剂、凝胶、或液体制剂，除非另外指明。 牙粉组合物可W是单相组合物，或可W是两种或更多种单独牙粉组合物的组合。牙粉组合 物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意 组合。在包括两种或更多种单独牙粉组合物的牙粉中，每种牙粉组合物均可被包含于物理 上独立的分配器隔室中，并且并排分配。
[0029] 如本文所用，冠词"一个"和"一种"被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或 多种材料，例如，"一种活性物质"或"一种溶剂"。
[0030] 本发明的组合物可包含基本成分和本文所述的本发明的限制，W及本文所述或其 它可用于旨在由人使用或消费的剂型中的任何附加的或任选的成分、组分或限制、由其组 成或基本上由其组成。
[0031] 已发现，可将聚季锭盐-2加入到组合物(尤其是口腔护理组合物）中W减少苦味。 聚季锭盐-2具有CAS注册号68555-36-2,并且化学名称为聚[双（2-氯乙基)酸-alt-1,3-双
[3-(二甲基氨基）丙基]脈]，并且可W商品名MirapoP'A 15商购获得（购自Rhodia， Cranbury，New Jersey)。聚季锭盐-2的分子结构示于图1A中。聚季锭盐-17(CAS注册号 148506-50-7)和聚季锭盐-18(CAS注册号113784-58-0)在结构上类似于聚季锭盐-2,并且 可另外使用聚季锭盐-2或用于替代聚季锭盐-2,调节苦味。聚季锭盐-17的分子结构示于图 1B中，并且聚季锭盐-18的分子结构示于图1C中。
[0032] 图2A比较了对包含2mM愈创甘油酸（GG)的对照溶液与包含2mM GG和0.33 %至 0.01 %范围内浓度的屯种水溶性聚合物之一的溶液的苦味调节。图2的结果来自如下文所 述的体外味觉感受器测定。细胞培养和测定提供了体外方法来筛选可模拟体内响应的苦 味。
[0033] W下为0.01 %至0.33 %范围内浓度的所测试水溶性聚合物：
[0034] ?可W商品名Mirap〇l?100商购获得的聚季锭盐-6[CAS#26062-79-3](购自 民hodia，Cranbery，New Jersey)
[0035] ?可W商品名Mirajp〇r'A 15商购获得的聚季馈盐-2[CAS#68555-36-2](购自 民hodia，Cranbery，New Jersey)
[0036] ?可W商品名Mirapof 550商购获得的聚季锭盐-7[26590-05-6](购自化odia， Cranbery，New Jersey)
[0037] ?可W商品名Merquat?2200商购获得的聚季锭盐-7[CAS#26590-05-6](购自 Lubrizol，Deer P曰rk，Tex曰S)
[0038] ?可W商品名Ujviquat'iFCSSO商购获得的聚季锭盐-16[CAS#95144-24-4](购自 BASF，Florham Park，New Jersey)
[0039] ?可w商品名Luviquat?FC 905商购获得的聚季锭盐D16[CAS#95144-24-4](购 自Crescent Company,Islandia,New York)
[0040] ?可W商品名Luviguat"护理聚合物商购获得的聚季锭盐-44[CAS#150599-70- 5](购自BOC Sciences,化irley，化w York)
[0041] 如本文味觉感受器测定中所述，活化味觉感受器。观察到的活化值W对照值％表 示。对照值是未添加聚合物的2mM GG溶液的活化值。得自该测定的结果示出，仅聚季锭盐-2 完全阻隔GG对味觉细胞感受器的活化。运是尤其令人惊奇的，因为GG是液体药物中所用的 最苦活性成分之一。其它聚合物，包括聚季锭盐-6和聚季锭盐D16(L.uviqual則05)，也示出 一定的减少作用，然而调节作用不依赖剂量。
[0042] 图2B比较了对包含2mMGG和0.01 %至0.00003 %范围内浓度的四种水溶性聚合物 之一的溶液苦味的调节。四种水溶性聚合物为聚季锭盐-6(Mirap〇r'100)、聚季锭盐-2( Mirapol.?Ai5)、聚季锭盐Di6(Luviquat@FC 550)、和聚季锭盐DiedAiv-iqua护FC 905)。采 用本文所述的和图2中所用的相同味觉感受器方法分析，产生图3A的结果。选择较低浓度的 聚合物，W有助于进一步区分聚合物提供体内苦味阻隔的潜在能力。
[0043] 同样，聚季锭盐-2对2mM GG溶液苦味提供最大的减少作用。在0.01 %下，苦味被减 少至低于对照物苦味的20%。此外，聚季锭盐-2是示出剂量依赖性阻隔作用的唯一组合物。
[0044] 图2C比较了对溶液苦味的调节，所述溶液包含已知带有苦味的不同物质W及 0.17%聚季锭盐-2(Mil·apoΓiA15)、聚季锭盐-7(Merquat?2200)、和聚季锭盐-44( Luviquat?护理聚合物）。采用对于本文所述的味觉感受器方法的测定，W产生图2C的结 果。所测试的物质为ImM氯苯达诺、ImM苯海拉明、ImM GG、ImM糞普生、ImM布洛芬、ImM奎宁、 O.lmM百里酪、100μΜ AITC(异硫氯酸締丙醋）、100μΜ APB(2-氨基乙氧基二苯基棚酸醋）、 100μΜ香芹酪，并且使用ΙΟμΜ离子霉素作为对照物。
[0045] 令人惊奇的是，聚季锭盐-2阻隔除Ξ种之外所有的已知苦味分子，而较高分子量 的季锭盐，聚季锭盐-7和聚季锭盐-44,未示出苦味阻隔作用。相反，如由较高的巧光单位 (即)所示，聚季锭盐-7和聚季锭盐-44造成苦味响应相对于每种苦味分子而言增加。
[0046] 因为聚季锭盐-2在味觉感受器测定中有效阻隔苦味，因此需要理解聚季锭盐-2是 否有效针对其它苦味剂。如图3Α和3Β中所示，发现聚季锭盐-2在味觉感受器的测定中还有 效地阻隔来自啤酒花、丙二醇和糖精的苦味。
[0047] 图3Α比较了对包含0.000047%至0.000374%范围内的不同浓度啤酒花株的溶液 苦味的调节。通过加入0.01 %聚季锭盐-2来测试每株啤酒花。对W下啤酒花株进行测试:8- 61^68003、〔8-1?556984-1^、〔8-1?557228、和〔8-1?556984-3。该示例中所用的所有啤酒花株可 从HopSt地樹(化kima，Washington)商购获得。使用2mM GG作为对照物，W确保苦味细胞 记忆苦味。图3A的结果来自如下文所述的体外味觉感受器的测定。
[004引令人惊奇地是，如图3A中所见，0.01%聚季锭盐-2显著降低所有四株啤酒花的苦 味。在许多浓度和植株下，苦味不可被可模拟体内响应的苦味细胞检出。
[0049]图3B比较了如下文所述的体外味觉感受器的测定中对包含组合物和0.01%聚季 锭盐-2的溶液苦味(如果有的话)的调节。所测试的组合物为0.5mM糖精、3%丙二醇，并且使 用2mM GG作为对照物。令人惊奇地是，聚季锭盐-2完全阻隔来自糖精的苦味，并且显著减少 丙二醇的苦味。
[0化0] 在一个示例中，所述口腔护理组合物可包含约0.0001 %至约5%，在另一个示例中 约0.001 %至约2.5%，在另一个示例中约0.01 %至约1 %，在另一个示例中约0.05%至约 0.5%，并且在另一个示例中约0.1 %至约0.2%的啤酒花。所述组合物可包含α-啤酒花和/ 或β-啤酒花。
[0051]在一个示例中，聚季锭盐-2、聚季锭盐-17和/或聚季锭盐-18减少组合物的总体苦 味，由如下文所述的体外味觉感受器的测定所测得，与没有聚季锭盐-2、聚季锭盐-17、和/ 或聚季锭盐-18的相同组合物相比，下降至少约5%，在另一个示例中至少约10%，在另一个 示例中至少约20%，在另一个示例中至少约30%，在另一个示例中至少约40%，在另一个示 例中至少约50%，在另一个示例中至少约60%，在另一个示例中至少约65%，在另一个示例 中至少约70%，在另一个示例中至少约75%，在另一个示例中至少约80%，在另一个示例中 至少约85%，在另一个示例中至少约90%，在另一个示例中至少约93%，在另一个示例中至 少约95%，在另一个示例中至少约97%，在另一个示例中至少约98%，在另一个示例中至少 约99%，并且在另一个示例中至少约100%。
[0052] 在另一个示例中，由如下文所述的体外味觉感受器的测定所测得，与没有聚季锭 盐-2、聚季锭盐-17、和/或聚季锭盐-18的相同组合物相比，聚季锭盐-2、聚季锭盐-17和/或 聚季锭盐-18可减少组合物的总体苦味。
[0053] 在另一个示例中，如下文所述体外味觉感受器的测定所测得，所述组合物可具有 小于约8000巧光单位（FU)，在另一个示例中小于约7500FU，在另一个示例中小于约 70000FU，在另一个示例中小于约6500即，在另一个示例中小于约6000即，在另一个示例中 小于约5500FU，在另一个示例中小于约5000即，在另一个示例中小于约4500即，在另一个示 例中小于约4000即，在另一个示例中小于约3500FU，在另一个示例中小于约3000FU，在另一 个示例中小于约2500FU，在另一个示例中小于约2000即，在另一个示例中小于约1500即，在 另一个示例中小于约1000FU，在另一个示例中小于约750FU，在另一个示例中小于约500FU， 在另一个示例中小于约350FU，在另一个示例中小于约300FU，在另一个示例中小于约 250FU，在另一个示例中小于约200FU，在另一个示例中小于约150FU，在另一个示例中小于 约100即，并且在另一个示例中小于约50即的总体苦味。
[0054] 然而，已令人惊奇地发现，聚季锭盐-2不调节已知带有苦味的所有化合物的苦味。 例如，图4A、4B和4C比较对包含活性物质和一定浓度聚季锭盐-2的溶液苦味（如果有的话） 的调节。聚季锭盐-2的浓度在0.00041 %至0.1 %范围内。使用2mM浓度的没有聚季锭盐-2的 GG作为对照物。选择活性物质，因为它们在很多情况下用于药物中，并且已知带有苦味。图 4A、4B和4C的结果来自如下文所述的体外味觉感受器测定。
[0055] 图5A比较对包含250μΜ活性物质和一定浓度聚季锭盐-2的溶液苦味(如果有的话） 的调节。图4Α中的活性物质为双环胺、径嗦、异丙嗦、多塞平和2mM GG。图5Α不出，聚季锭盐- 2对双环胺、径嗦、异丙嗦、和多塞平顶多具有非常弱的苦味阻隔活性。然而，图4A未示出剂 量依赖效应，从而聚季锭盐-2可能不是运些组合物的专用阻隔剂。
[0化6] 图5B中的活性物质为ImM地尔硫卓、2mM苯妥英、和ImM苯海拉明。聚季锭盐-2阻隔 地尔硫卓的一部分苦味，但是它未示出剂量依赖效应，从而聚季锭盐-2可能不是地尔硫卓 的专用阻隔剂。聚季锭盐-2强效阻隔来自苯妥英和奥美拉挫的苦味，而聚季锭盐-2对苯海 拉明几乎不具有或不具有效应。
[0057] 图4C中测试的活性物质包括ImM西替利嗦、ImM依那普利、0.25%千日菊(Acmella oleracea)提取物（可W商品名Jambu 沈 WS从Na1:urex?(s〇uth 化ckensack，New Jersey) 商购获得）、和lOmM对乙酷氨基酪(APAP)。聚季锭盐-2阻隔来自西替利嗦的一部分苦味。聚 季锭盐-2不示出对依那普利的剂量依赖苦味阻隔。然而，聚季锭盐-2对阻隔千日菊和APAP 示出剂量依赖强效应。
[005引可将聚季锭盐-2、聚季锭盐-17和/或聚季锭盐-18加入到组合物中，尤其是口腔护 理组合物中。在一个示例中，所述组合物包含约0.01 %至约1 %，在另一个示例中约0.03% 至约0.3%，在另一个示例中约0.05%至约0.2%，在另一个示例中约0.07%至约0.15%，在 另一个示例中约0.08%至约0.13 %，并且在另一个示例中约0.09 %至约0.11 %的聚季锭 盐-2、聚季锭盐-17、和/或聚季锭盐-18。在一个示例中，所述组合物可包含约0.1 %的聚季 锭盐-2、聚季锭盐-17、和/或聚季锭盐-18。在另一个示例中，所述组合物可包含小于约1 %， 在另一个示例中小于约0.5%，在另一个示例中小于约0.3%，在另一个示例中小于约 0.2%，在另一个示例中小于约0.15%，并且在另一个示例中小于约0.12%的聚季锭盐-2、 聚季锭盐-17、和/或聚季锭盐-18。
[0059] 在一个示例中，可将聚季锭盐-2、聚季锭盐-17、和/或聚季锭盐-18加入到所述口 腔护理组合物中。例如，所述牙粉或漱口水可包含聚季锭盐-2、聚季锭盐-17和/或聚季锭 盐-18。在另一个示例中，聚季锭盐-2、聚季锭盐-17和/或聚季锭盐-18可与所述口腔护理组 合物同时加入。在另一个示例中，聚季锭盐-2、聚季锭盐-17和/或聚季锭盐-18可在所述口 腔护理组合物之前施用。在一个示例中，可在即将施用所述口腔护理组合物之前施用聚季 锭盐-2、聚季锭盐-17和/或聚季锭盐-18,并且在一个示例中，可施用聚季锭盐-2、聚季锭 盐-17和/或聚季锭盐-18,然后在使用所述口腔护理组合物之前可经历一段时间。
[0060] 在一个示例中，可将聚季锭盐-2、聚季锭盐-17和/或聚季锭盐-18加入到旨在儿童 使用的口腔护理组合物中。儿童可能对苦味尤其敏感，并且添加聚季锭盐-2、聚季锭盐-17 和/或聚季锭盐-18可使得苦味组合物更可口，对儿童尤其如此。
[0061] 活性物质和其它成分可根据其美容有益效果、治疗有益效果或它们的假定的作用 或功能模式在本文中被分类或描述。然而，应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性 物质和其它成分可提供多于一种的美容有益效果、治疗有益效果、功能、或通过多于一种的 作用模式运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体 指定的功能或活性。
[0062] 金属盐包括锋盐、亚锡盐、钟盐、铜盐、碱金属碳酸氨盐、W及它们的组合。金属盐 具有从抗微生物剂到灵敏度剂或缓冲剂的广泛功能。本发明的口腔护理组合物可包含按所 述口腔护理组合物的总重量计约0.05 %至约11 %、约0.5 %至约7 %、或约1 %至约5 %的量 的金属盐。
[0063] 牙粉和其它口腔护理组合物中通常有足量的氣化物存在W便为组合物提供按所 述口腔护理组合物的重量计约0.0025 %至约5.0 %或约0.005 %至约2.0 %的氣离子浓度， W提供防離效果。各种各样产生氣离子的物质可被用作本发明中合适的可溶性氣化物来 源。代表性的氣化物离子源包括:氣化亚锡、氣化钢、氣化钟、氣化胺、单氣憐酸钢、氣化铜、 胺的氣化物诸如〇laflur、W及许多其它的。产生氣离子的适宜材料的示例可见于授予 化iner等人的美国专利3，535，421和授予Widder等人的美国专利3，678，154中。
[0064] 亚锡盐包括:氣化亚锡、氯化亚锡、舰化亚锡、氯氣化亚锡、乙酸亚锡、六氣合错酸 亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、巧樣酸亚锡、苹果酸亚锡、甘氨酸亚 锡、焦憐酸亚锡、偏憐酸亚锡、草酸亚锡、憐酸亚锡、碳酸亚锡、W及它们的组合。包含亚锡 盐、尤其是氣化亚锡和氯化亚锡的牙粉描述于授予Majeti等人的美国专利5,004,597中。亚 锡盐的其它描述可见于授予Prencipe等人的美国专利5,578,293和授予山1?1(3〇￥；[(3等人的 美国专利5,281,410中。除了亚锡离子源W外，还可包含用于稳定亚锡的其它成分，如 Majeti等人和Prencipe等人所述的成分。
[0065] 锋盐包括氣化锋、氯化锋、舰化锋、氯氣化锋、乙酸锋、六氣合错酸锋、硫酸锋、乳酸 锋、酒石酸锋、葡糖酸锋、巧樣酸锋、苹果酸锋、甘氨酸锋、焦憐酸锋、偏憐酸锋、草酸锋、憐酸 锋、碳酸锋、W及它们的组合。
[0066] 钟盐包括硝酸钟、巧樣酸钟、草酸钟、碳酸氨钟、乙酸钟、氯化钟、W及它们的组合。
[0067] 在一个示例中，铜盐可选自氣化铜、氯化铜、舰化铜、氯氣化铜、乙酸铜、六氣合错 酸铜、硫酸铜、乳酸铜、酒石酸铜、葡糖酸铜、巧樣酸铜、苹果酸铜、甘氨酸铜、焦憐酸铜、偏憐 酸铜、草酸铜、憐酸铜、碳酸铜、W及它们的组合。在另一个示例中，铜盐可选自葡糖酸铜、乙 酸铜、甘氨酸铜、W及它们的组合。
[0068] 碱金属碳酸氨盐是水溶性的，并且除非被稳定化，它在含水体系中易于释放二氧 化碳。还被称为发酵粉的碳酸氨钢可为优选的碱金属碳酸氨盐。所述碱金属碳酸氨盐还可 用作缓冲剂。由于碱金属碳酸氨盐缓冲的pH，碳酸氨盐可处于与亚锡离子源隔离的相中。在 某些示例中，本发明的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计约0.5%至 约50%、约0.5%至约30%、约2%至约20%、或约5%至约18%的碱金属碳酸氨盐。
[0069] -些可被用于本发明中的金属盐，例如氯化锋、巧樣酸锋、葡糖酸铜、和葡糖酸锋， 还与被描述为恶劣、干燥、±味、金属味、酸、苦、和涩的变味相关联。
[0070] 甜味剂包括糖精、氯代-薦糖(Ξ氯半乳薦糖）、甜菊糖巧、莱巷迪武A、莱巷迪武B、 莱巷迪武C、莱巷迪武D、莱巷迪武E、莱巷迪武F、杜尔可武A、杜尔可武B、甜茶巧、甜叶菊、蛇 菊巧、下横氨钟、木糖醇、新澄皮巧DC、阿力甜、天冬甜素、纽甜、阿力甜、奇甜蛋白、环横酸 盐、甘草素、罗汉果甜巧IV、罗汉果巧V、罗汉果甜味剂、赛口巧、莫纳汀及其盐（莫纳汀SS、 尺尺、35、51〇、仙茅甜蛋白、应乐果甜蛋白、马横柳甜蛋白、布拉齐因、荷兰甜精、叶甘素、根皮 酪巧、根皮巧、Ξ叶巧、贝诺巧、奥斯雷下、聚波朵巧A、蝶卡巧A、蝶卡巧B、慕库若巧、弗米索 巧I、甘草巧I、阿布索巧A、青钱柳武I、N-阳-[3-(3-?基-4-甲氧基苯基)丙基]Α-α-天冬氨 酷基]-心苯丙氨基1-甲基醋、Ν-阳-[3-(3-?基-4-甲氧基苯基)-3-甲基下基]-ka-天冬氨 酷基]-心苯丙氨酸1-甲基醋、N-[N-[3-(3-甲氧基-4-径基苯基）丙基]-ka-天冬氨酷基]- 心苯丙氨酸1-甲基醋、它们的盐、W及它们的组合。
[0071 ] Rebiana可为得自化巧ill Co巧.（Minneapolis,MN)的甜菊糖巧，其是来自甜菊植 物叶子中的提取物(下文称为"Rebiana")。运是结晶的二祗配醋物，比薦糖甜约300倍。可组 合的适宜甜菊糖巧的示例包括莱鲍迪巧A、莱鲍迪巧B、莱鲍迪巧C、莱鲍迪巧D、莱鲍迪巧E、 莱鲍迪巧F、杜尔可武A、杜尔可武B、甜茶巧、蛇菊巧或甜菊双糖巧。根据本发明的尤其适宜 的示例，高效甜味剂的组合包括莱巷迪武A与莱巷迪武B、莱巷迪武C、莱巷迪武F、莱巷迪武 F、蛇菊巧、甜菊双糖巧、杜尔可武A的组合。甜味剂一般W按所述口腔护理组合物的总重量 计约0.0005 %至约2 %的含量包含在口腔护理组合物中。
[0072] 载体材料包括水、甘油、山梨醇、分子量小于约50,000的聚乙二醇、丙二醇和其它 可食用多元醇、乙醇、或它们的组合。本发明的口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计 约5%至约80%的载体材料。在某些示例中，所述组合物W按所述口腔护理组合物的总重量 计约10 %至约40 %的量包含载体材料。
[0073] 抗微生物剂包括季锭化合物。在本发明中有用的那些包括例如其中季氮上的一个 或两个取代基具有约8至约20,通常约10至约18个碳原子的碳链长度(通常为烷基），同时其 余取代基(通常为烷基或苄基)具有较低数目碳原子如约1至约7个碳原子(通常为甲基或乙 基）的那些。十二烷基Ξ甲基漠化锭、十四烷基氯化化晚、杜灭芬、N-十四烷基-4-乙基氯化 化晚、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)漠化锭、苄基二甲基硬脂基氯化锭、季锭化5-氨基-1， 3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氨喀晚、苯扎氯锭、节索氯锭和甲基节索氯锭是典型的季锭抗 微生物剂的示例。
[0074] 其它季锭化合物包括化晚鐵化合物。化晚鐵季锭化合物的示例包括如1980年6月3 日授予Bai 1 ey的美国专利4，206，215中公开的双[4-(R-氨基)-1 -化晚鐵]烧控，W及十六烧 基化晚和十四烷基化晚面化物盐(即氯化物、漠化物、氣化物和舰化物）。
[0075] 本发明的口腔护理组合物还可包含其它抗微生物剂，包括非阳离子抗微生物剂， 如面代二苯基酸、酪类化合物(包括苯酪及其同系物）、一烷基和多烷基面代酪W及芳族面 代酪、间苯二酪及其衍生物、木糖醇、双酪化合物和面代N-水杨酷苯胺、苯甲酸醋和面代N- 碳酷苯胺。还可用的抗微生物剂是酶，包括糖巧内切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、突变酶、W 及它们的组合。此类试剂公开于I960年7月26日授予Norris等人的美国专利2,946,725和授 予Gieske等人的美国专利4,051,234中。其它抗微生物剂的示例包括氯己定、W及风味油如 百里酪。在另一个示例中，所述抗微生物剂可包括Ξ氯生。
[0076] 本发明的组合物可包含按所述口腔护理组合物的总重量计约0.035%或更多、约 0.1 %至约1.5%、约0.045%至约1.0%、或约0.05%至约0.10%的量的抗微生物剂。
[0077] 漂白剂可包括过氧化物、过棚酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、W及它们的组 合。适宜的过氧化物化合物包括过氧化氨、过氧化脈、过氧化巧、过氧化钢、过氧化锋、或它 们的组合。过碳酸盐的一个示例是过碳酸钢。过硫酸盐的一个示例包括过硫酸氨钟。一些漂 白剂在口腔护理组合物内提供灼热感，例如过氧化物和过碳酸盐。
[0078] 本发明的组合物可包含按所述口腔护理组合物的总重量计约0.01%至约30%、约 0.1 %至约10%、或约0.5%至约5%的量的漂白剂。
[0079] 表面活性剂可包括阴离子表面活性剂如有机憐酸醋，其包括憐酸烷基醋。运些表 面活性有机憐酸醋试剂对釉质表面具有强亲和力，并且具有充分的表面结合倾向，W使表 膜蛋白质解吸，并且保持附着到釉质表面上。有机憐酸醋化合物的适宜示例包括单-、二-或 Ξ醋，它们由下文的通式结构表示，其中Z1、Z2或Z3可相同或不同，至少一个为有机部分，在 一个示例中选自1至22个碳原子的直链或支化烷基或締基，其任选被一个或多个憐酸醋基 团、烷氧基化烷基或締基、（多)糖、多元醇或聚酸基团取代。
[0080]
[0081 ] -些其它有机憐酸醋剂包括由W下结构表示的烷基或締基憐酸醋：
[0082]
[0083] 其中R1代表具有6至22个碳原子的直链或支链烷基或締基，其任选被一个或多个 憐酸醋基团取代;η和m独立且分别为2至4,并且a和b独立且分别为0至20;Z2和Z3可W相同 或不同，各自代表氨、碱金属、锭、质子化烷基胺或质子化官能烷基胺，如烧醇胺，或R1- (0化肥η )a (OCm肥m) b-基团。适宜试剂的示例包括烷基憐酸醋和烷基(聚)烷氧基憐酸醋如 月桂基憐酸醋;PPG5嫁蜡硬脂基聚氧乙締酸-10憐酸醋；月桂基聚氧乙締酸-1憐酸醋；月桂 基聚氧乙締酸-3憐酸醋；月桂基聚氧乙締酸-9憐酸醋;Ξ月桂基聚氧乙締酸-4憐酸醋;C12- 18PEG 9憐酸醋；二月桂基聚氧乙締酸-10憐酸钢。在一个示例中，憐酸烷基醋是聚合的。聚 憐酸烷基醋的示例包括包含重复烷氧基作为聚合部分的那些，具体地讲包含3个或更多个 乙氧基、丙氧基、异丙氧基或下氧基基团。
[0084] 可用于本发明的两性离子或两性表面活性剂包括脂族季锭、鱗和梳化合物的衍生 物，其中所述脂族基团可W是直链或支化的，并且其中脂族取代基之一包含约8至18个碳原 子，并且一个脂族取代基包含阴离子水增溶基团，诸如簇基、横酸根、硫酸根、憐酸根或麟酸 根。合适的两性表面活性剂包括甜菜碱表面活性剂，如授予化lefka等人的美国专利5,180， 577中所公开的。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N，N-二甲基锭基） 乙酸醋、挪油基甜菜碱或2-(N-挪油基-N，N-二甲基锭基）乙酸醋、十四烷基甜菜碱、栋桐基 甜菜碱、月桂基甜菜碱、嫁蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。本文可用的两性表面活性剂还包 括氧化胺表面活性剂。酷氨基甜菜碱由挪油酷氨基乙基甜菜碱、挪油酷氨基丙基甜菜碱 (CAPBKW及月桂酷氨基丙基甜菜碱所例示。常常与运些表面活性剂相关联的不良味道为 皂味、苦味、化学品味、或人造味。
[0085] 其它适宜的聚合有机憐酸醋试剂可包括葡聚糖憐酸醋、多葡糖巧憐酸醋、烷基多 葡糖巧憐酸醋、聚甘油基憐酸醋、烷基聚甘油基憐酸醋、聚酸憐酸醋和烷氧基化多径基醇憐 酸醋。一些具体的示例为阳G憐酸醋、PPG憐酸醋、烷基PPG憐酸醋、PEG/PPG憐酸醋、烷基阳G/ PPG憐酸醋、PEG/PPG/PEG憐酸醋、二丙二醇憐酸醋、PEG甘油基憐酸醋、PBG(聚下二醇)憐酸 醋、阳G环糊精憐酸醋、PEG脱水山梨糖醇憐酸醋、PEG烷基脱水山梨糖醇憐酸醋和阳G甲基葡 糖巧憐酸醋。适宜的非聚合憐酸醋包括烷基单甘油憐酸醋、烷基脱水山梨糖醇憐酸醋、烷基 甲基葡糖巧憐酸醋、烷基薦糖憐酸醋。运些憐酸醋中的杂质可引起灼热感。杂质可包括十二 烧醇、十二醒、苯甲醒、和其它TRPA1或TRPV1激动剂。
[0086] 可用于本发明中的阳离子表面活性剂可包括具有一个长烷基链(包含约8至18个 碳原子）的季锭化合物的衍生物，如月桂基Ξ甲基氯化锭、嫁蜡基氯化化晚鐵、嫁蜡基Ξ甲 基漠化锭、挪油烷基Ξ甲基亚硝酸锭、嫁蜡基氣化化晚鐵等。具有洗涂剂性能的季锭面化物 能够被使用，诸如授予化iner等人的美国专利3,535,421中所述的那些。在本文公开的口腔 护理组合物中，某些阳离子表面活性剂也可用作杀菌剂。
[0087] 可用于口腔护理组合物中的一些风味剂和风味剂组分的示例是薄荷油、冬青油、 下香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、巧樣、澄、丙締基乙基愈创木酪、洋莱莉醒、4- 顺式-庚締醒、二乙酷、对叔下基苯基乙酸甲醋、水杨酸甲醋、水杨酸乙醋、乙酸1-薄荷醋、嗯 烧酬、α-紫罗兰酬、肉桂酸甲醋、肉桂酸乙醋、肉桂酸下醋、下酸乙醋、乙酸乙醋、邻氨基苯甲 酸甲醋、乙酸异戊醋、下酸异戊醋、己酸締丙醋、下子香酪、按树脑、百里酪、肉桂醇、辛醇、辛 醒、癸醇、癸醒、苯乙醇、节醇、α-祗品醇、里哪醇、芋締、澄花醒、巧樣醒、香叶醒、香叶醇澄花 醇、麦芽酪、乙基麦芽酪、茵香脑、二氨茵香脑、香芹酬、薄荷酬、β-大马酬、紫罗酬、丫-癸内 醋、丫-壬内醋、丫-十一烧酸内醋、或它们的组合。一般来讲，适宜的风味成分是结构特征和 官能团较不倾向于氧化还原反应的化合物。运些包括是饱和的或包含稳定的芳族环或醋基 团的风味剂化学品的衍生物。
[0088] 风味剂一般W按所述口腔护理组合物的总重量计约0.4 %至约5 %或约1 %至约 3%的量存在。
[0089] 抗牙垢剂包括焦憐酸盐作为焦憐酸根离子的来源。用于本发明组合物中的焦憐酸 盐包括例如焦憐酸一碱金属盐、二碱金属盐和四碱金属盐、W及它们的组合。其未水合形式 和水合形式的焦憐酸二氨二钢(化2肥Ρ207)、酸式焦憐酸钢、焦憐酸四钢(化4Ρ207)、和焦憐 酸四钟化4Ρ207)是其它物质。在本发明的组合物中，焦憐酸盐可种形式中的一种存在： 大部分溶解、大部分未溶解、或溶解和未溶解焦憐酸盐的组合。用于制备运些组合物的焦憐 酸盐的量为任何牙垢控制有效量。在不同示例中，焦憐酸盐的量按所述口腔护理组合物的 总重量计可为约1.5%至约15%，约2%至约10%，或约3%至约8%。
[0090] 可用于口腔护理组合物中的一些着色剂的示例包括D&C Yellow No. 10、FD&C Blue No. 1、抑&C Red No.40、D&C Red No.33、W及它们的组合。在某些示例中，所述组合物 W按所述口腔护理组合物的重量计约0.0001 %至约0.1 %，或约0.001 %至约0.01 %的量包 含着色剂。一些着色剂提供不良味道，例如，D&C Red No.33。通常与运些着色剂相关联的不 良味道为金属味、辛辣味或化学品味。着色剂一般W按所述口腔护理组合物的重量计约 0.001 %至约0.5 %的量存在。
[0091] 感觉剂也可为口腔护理组合物的一部分。感觉剂分子如清凉、溫暖、和麻刺感试剂 用于递送信号给使用者。感觉剂一般W按所述口腔护理组合物的重量计约0.001 %至约 0.8 %的量存在。最为人们所熟知的冷却感觉剂化合物可为薄荷醇，尤其是心薄荷醇，其天 然存在于薄荷油中，尤其是亚洲薄荷和绿薄荷。薄荷醇的其它异构体(新薄荷醇、异薄荷醇 和新异薄荷醇)具有或多或少类似的但不相同的气味和味道，例如具有被描述为±味、精脑 味、霉味等的令人不快的气味和味道。运些异构体间最大的差异是它们的冷却效能。k薄荷 醇提供最具效力的清凉感，具有约80化pb的最低的清凉度阔值，即可清晰辨识清凉效果时 的浓度。在此含量下，其它异构体可无清凉效果。例如，据报导，d-新薄荷醇具有约25， 00化pb的清凉度阔值，而^新薄荷醇具有约3，00化pb的清凉度阔值。
[0092] 在薄荷醇的异构体中，1-异构体最广泛地存在于自然界中，并且通常是名称具有 凉爽剂特性的薄荷醇所指的。心薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷气味，具有爽口清新的味道， 并且当施用到皮肤和黏膜表面上时，产生清凉的感觉。
[0093] 在合成的冷却剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，即包含 环己烧部分并且是官能团衍生的，所述官能团包括簇酷胺、缩酬、醋、酸和醇。示例包括P-薄 荷酷胺化合物如商品名为"WS-3"的N-乙基对薄荷-3-甲酯胺，W及此系列的其它化合物如 WS-5(N-乙氧基幾基甲基对薄荷-3-甲酯胺）、WS-12( IR*，2S*)-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基- 2-(1-甲基乙基)环己甲酯胺巧抓S-14(N-叔下基对薄荷-3-甲酯胺）。薄荷烧簇基醋的示例 包括WS-4和WS-30。结构上与薄荷醇不相关的合成簇酷胺凉爽剂的示例是被称为"WS-23"的 N，2，3-Ξ甲基-2-异丙基下酷胺。合成凉爽剂的其它示例包括醇衍生物，如均得自化kasago Co巧.（Tokyo Japan)的称为TK-10的3-(1-薄荷氧基)-丙-1,2-二醇、异蒲勒醇（商品名为 Coolact P)和对薄荷烧-3,8-二醇(商品名为Coolact 38D);称为MGA的薄荷酬甘油缩醒;薄 荷醋，如乙酸薄荷醋、乙酷乙酸薄荷醋、由Symrise AG化olzminden，Ge;rmany)提供的称为 Fl'escolat"的乳酸薄荷醋、W及W商品名化yscool得自 V.Mane FILS(Notre Dame，Rrance) 的下二酸单薄荷醋。ΤΚ-10描述于授予Amano等人的美国专利4,459,425中。薄荷醇的其它醇 和酸衍生物描述于GB 1，315，626和美国专利4，029，759; 5，608，119;和6，956，139中。WS-3 和其它甲酯胺清凉剂描述于美国专利4，136，163、4，150,052、4，153,679、4，157,384、4， 178,459 和4,230,688 中。
[0094] 附加的N-取代的对薄荷烧甲酯胺描述于W0 2005/049553A1中，包括N-(4-氯甲基 苯基)对薄荷烧甲酯胺、N-(4-氨横酷苯基)对薄荷烧甲酯胺、N-(4-氯基苯基)对薄荷烧甲酯 胺、N-(4-乙酷基苯基)对薄荷烧甲酯胺、N-(4-^甲基苯基)对薄荷烧甲酯胺和N-(3-^基- 4-甲氧基苯基)对薄荷烧甲酯胺。其它N-取代的对薄荷烧甲酯胺包括氨基酸衍生物，如公开 于W0 2006/10:3401 W及美国专利4,136,163;4,178,459和7,189,760中，如N-((5-甲基-2- (1-甲基乙基)环己基)幾基)甘氨酸乙醋和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)幾基)丙氨 酸乙醋。包括那些氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的薄荷基醋公开在例如EP310,299和美国专利 3,917,613、3,991，178、5,703，123、5,725,865、5,843,466、6,365,215和6,884,903中。缩酬 衍生物描述于例如美国专利5，266，592; 5，977，166;和5，451，404中。结构上与薄荷醇无关 但是已报道具有类似的生理清凉效果的其它试剂包括α-酬基締胺衍生物(描述于美国专利 6，592，884中），包括3-甲基-2-( 1-化咯烷基)-2-环戊締-1-酬(3-MPC)、5-甲基-2-( 1-化咯 烷基)-2-环戊締-1-酬(5-MPC)、和2,5-二甲基-4-(1-化咯烷基)-3(2H)-巧喃酬(DMPF);1- (2-径基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1，2,3,6-四氨喀晚-2-酬(也称为46-3-5，化学名1-[2-径 基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3 ,6-四氨化晚-2-酬），描述于Wei等人的 J.Pharm.Pharmacol.(1983)，35:110-112中）。对于薄荷醇和合成冷却剂的冷却剂活性的综 述包括Η .R.Watson等人的 J.Soc. Cosmet.加 em. (1978)，29，185-200 和R.Eccles， J.Pharm.Pharmacol.(1994),46,618-630〇
[OOM]结构上与薄荷醇无关但是已报道具有类似的生理清凉效果的其它试剂包括a-酬 基締胺衍生物(描述于美国专利6,592,884中），包括3-甲基-2-(1-化咯烷基)-2-环戊締-1- 酬(3-MPC)、5-甲基-2-( 1-化咯烷基)-2-环戊締-1-酬(5-MPC)、和2，5-二甲基-4-( 1-化咯烧 基)-3(2H)-巧喃酬(DMPF);l-(2-H基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1，2,3,6-四氨喀晚-2-酬(也 称为AG-3-5,化学名1-[2-径基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2,3,6-四氨化晚-2-酬），描述于 Wei等人的J.Pharm.Pharmacol. (1983)，35:110-112中）和如美国专利4,070,496中所报道 的氧化麟。
[0096] -些溫暖感觉剂的示例包括乙醇;辣椒;烟酸醋例如烟酸节醋；多元醇;辣椒粉;辣 椒町剂;辣椒提取物;辣椒碱；同型辣椒碱；同型二氨辣椒碱;壬酷基香兰酷胺；壬酸香兰基 酸;香兰醇烷基酸衍生物如香兰基乙基酸、香兰基下基酸、香兰基戊基酸、和香兰基己基酸； 异香兰醇烷基酸;香兰醇乙酸;襲芦基醇衍生物;取代节醇衍生物;取代节醇烷基酸;香兰丙 二醇缩醒；乙基香兰丙二醇缩醒;姜提取物;生姜油；姜醇;姜油酬;或它们的组合。溫热感觉 剂一般W按所述口腔护理组合物的重量计约0.05 %至约2%的含量包含在口腔护理组合物 中。
[0097] 磨料抛光物质能够是不过分地磨损牙质的任何材料。本发明的口腔护理组合物可 包含按所述口腔护理组合物的重量计约6%至约70%、或约10%至约50%的量的磨料抛光 物质。典型的磨料抛光物质包括:二氧化娃，包括凝胶和沉淀;氧化侣;憐酸盐，包括正憐酸 盐、聚偏憐酸盐和焦憐酸盐；W及它们的混合物。具体示例包括二碱式憐酸巧二水合物、焦 憐酸巧、憐酸Ξ巧、聚偏憐酸巧、不溶性聚偏憐酸钢、稻壳二氧化娃、水合氧化侣、0-焦憐酸 巧、碳酸巧和树脂磨料诸如脈和甲醒的粒状缩合产物，W及其它物质，如Cooley等人在美国 专利3，070，510中所公开的。在某些示例中，如果口腔组合物或颗粒相包含平均链长为约4 或更长的多憐酸盐，则含巧的研磨剂和氧化侣不是优选的研磨剂。
[0098] 经常用于口腔护理组合物中的是多种类型的二氧化娃牙齿研磨剂，因为它们具有 使牙齿特别清洁但又不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能。可用于本发明中的二氧化娃磨料 抛光材料W及其它研磨剂一般具有约0.1至约30μπι或约5至约15μπι范围的平均粒度。所述研 磨剂可W是沉淀二氧化娃或硅胶，如化der等人的美国专利3，538，230和DiGiulio的美国专 利3,862,307中所述。可使用^商品名''571〇1(1"由胖.1?.6^。6&〔〇111口日]17,0日￥13〇]1化6111；[。日1 Division，Augusta，GA销售的二氧化娃干凝胶。还可使用沉淀二氧化娃材料，例如W商品名 "Zeoden"由 J .M.Huber Corporation ,Edison ,NJ市售的那些，尤其是带有名称"Zeodent 119"的二氧化娃。用于本发明口腔护理组合物中的二氧化娃牙齿研磨剂的类型更详细描述 于 Wason 的美国专利 4,340,583;和1^。6的美国专利5,589，160、5,603,920、5,651，958、5， 658,553、和 5,716,601 中。
[0099] 增稠材料和粘合剂可用于为本发明的口腔护理组合物提供所期望的稠度。例如， 当口腔护理组合物是牙粉、局部给药口服凝胶、漱口水、假牙产品、口腔喷剂、锭剂、口服片 剂或口香糖的形式时，增稠材料的量和类型将取决于产品的形式。增稠材料包括簇乙締基 聚合物、角叉菜胶、径乙基纤维素和纤维素酸的水溶性盐，如簇甲基纤维素钢和径乙基纤维 素钢。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄著胶。胶态娃酸儀侣或细 分的二氧化娃可用作增稠材料的一部分W进一步改善质地。增稠材料可W按所述口腔护理 组合物的重量计约0.1 %至约15 %的量使用。
[0100] 湿润剂防止口腔护理组合物因暴露于空气中而变硬，并且某些湿润剂还可赋予牙 粉组合物W期望的甜味。适用于本发明中的湿润剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、木 糖醇和其它可食用的多元醇。本发明的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的重 量计约0%至约70%、或约15%至约55%的量的湿润剂。
[0101] 示例 1
[0102] 示例1A-1D是可通过由配制人员选择的常规方法制备的牙粉组合物，并且示出了 包含聚季锭盐-2的牙粉组合物。所述组合物可示出苦味减少。
[0103]
[0104]
[01 化]1购自Miodia(Cranbu;ry，New Jersey)
[owy 示例2
[0107]示例2A-2C是可通过由配制人员选择的常规方法制备的牙粉组合物，并且示出了 包含聚季锭盐-2的牙粉组合物。所述组合物可示出减少的苦味，尤其是来自金属的苦味。
[010 引
[0109]
[0110] 2购自化〇山日（化日]11311巧，化"扣'3巧）
[0111] 3购自 Givaudan(Cincinnati，OH)
[011。 示例3
[0113] 示例3A-3B是可通过由配制人员选择的常规方法制备的漱口水组合物，并且示出 了包含聚季锭盐-2的漱口水组合物。所述组合物可表现出苦味减少。
[0114]
[0115] 4购自 Givaudan(Cincinnati，0H)
[0116] 5购自Miodia(Cranbu;ry，New Jersey)
[0117] 味觉感受器的测定
[0118] 将人类菌状味蕾细胞从人舌上分离出来，如Ozdener、Mehmet和化ncy Rawson在 "Primary Culture of Mammalian Taste Epithelium/' (Methods in Molecular Biology; 2013;945:95-107)中所述。
[0119] 然后根据W下方法进一步培养所述细胞。细胞生长于Corning"池培养瓶中，其具 有75cm2的表面积，斜颈，和0.化m通气孔盖（目录号430641，购自VWR International (Bridgeport，NJ，USA))，在37°C下使用生长培养基，所述生长培养基包含500mL伊斯科夫改 良刀比科氏培养基（IMDM)、100mL化m的F12营养混合物、60mL胎牛血清(FBS)和150yg/mL青 霉素-链霉素混合物（所有培养基组分均购自Life Technologies(Grand Island,New 化rk'USA))。
[0120] 细胞达到80-90%融合后(运一般要约屯天培养），通过37°C下在几分钟内加入3mL Gibco'K膜蛋白酶-EDTA(0.05% )溶液(购自Life Technologies)，然后向纯化的膜蛋白酶 中加入12mL细胞生长培养基，将细胞释放。然后W约250,000个细胞/mL将细胞稀释于生长 培养基中。接着，将10化1体积的包含20,000至30,000个细胞的细胞悬浮于接种到Falcon'696孔透明平底的TC-处理过的黑色成像板（参考号353219,购自VWR International (Bridg巧〇的，^，肥4))的每个孔中，并且使细胞生长过夜。
[0121] 培养过夜后，通过抽吸去除细胞培养基。然后，将1(Κ)化的化lcium-6QF溶液加入到 每个孔中。通过将一小瓶Calcium-6QF内容物（购自Molecular Devices(Sunnyvale， 化lifornia，USA))溶解于20mL检测缓冲液中，制备化lcium-6QF溶液，所述检测缓冲液包含 具有20mM肥PES(4-(2-^乙基)-1-赃嗦乙横酸）的化nk平衡盐溶液化BSS)(两种组分均购 自Life Technologies)中。然后将板在37°C下培养105分钟，并且在室溫下培养15分钟。接 着将96孔板放置于FLIPR.1'' '「etra高通量细胞筛选体系（购自Molecular Devices)中，并且 将如下文所述的20化工作溶液加入到每个孔中。连续5分钟读取巧光信号，其中所用激发和 发射波长分别为488nM和510nM。计算并且记录五分钟后的峰值和/或曲线下方的峰面积。
[0122] 为了形成工作溶液，用检测缓冲液稀释测试材料。测试材料的示例可包括但不限 于GG溶液、PG溶液、1，3-PPD溶液、全配方制剂如示例4和5中的那些、W及它们的组合。检测 缓冲液的量根据所需最终浓度而变化，所述最终浓度产生于测试材料位于孔中时。例如，如 果测试材料为GG，则可期望具有2mM的最终浓度。从而，制得12mM工作溶液，并且当将它加入 到孔中时，所述浓度进一步降至2mM的最终浓度。在另一个示例中，为了制备示例4和5的工 作溶液W及其它全配方制剂，将ImL示例加入到27mL检测缓冲液中，W形成工作溶液，然后 将它加入到孔中，总体减少162倍。
[0123] 尽管本说明书在结尾的权利要求书中特别指出并清楚地要求保护本发明，但据信 通过该说明可更好地理解本发明的实施方案。在本发明的所有实施方案中，除非另外特别 说明，所有重量百分比均按所述组合物总体的重量计。除非另外特别说明，所有比率均为重 量比。所有范围都是包括端值在内的且可合并的。有效位数的数字既不限制所指示的量也 不限制测量精度。所有测量均被理解为是在25°C和环境条件下进行的，其中"环境条件"意 指在约一大气压和约50%相对湿度下的条件。除非另外指明，所有与所列成分相关的上述 重量均基于活性物质含量计，并且不包括可能包含在市售材料中的载体或副产物。
[0124] 本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指 明，否则每个运样的量纲旨在表示所述值W及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为 "40mm"的量纲旨在表示"约40mm"。
[0125] 除非明确排除或换句话讲有所限制，将本文引用的每篇文献，包括任何交叉引用 或相关专利或专利申请W及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利， 均据此全文W引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文 受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考 文献的组合提出、建议或公开了此发明任何方面的认可。此外，当本发明中术语的任何含义 或定义与W引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明 中赋予该术语的含义或定义。
[0126] 虽然已经举例说明和描述了本发明的【具体实施方式】，但是对于本领域技术人员来 说显而易见的是，在不脱离本发明实质和范围的情况下可作出多个其他改变和变型。因此， 本文旨在所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类改变和变型。
【主权项】
1. 一种具有减少的苦味的口腔护理组合物，所述组合物包含聚季铵盐，所述聚季铵盐 选自聚季铵盐-2、聚季铵盐-17、聚季铵盐-18、以及它们的组合。2. 根据权利要求1所述的口腔护理组合物，所述组合物还包含苦味剂，所述苦味剂选自 氟化物离子源、金属盐、表面活性剂、抗微生物剂、溶剂、基料、增稠剂、以及它们的组合。3. 根据权利要求2所述的口腔护理组合物，其中所述氟化物离子源选自氟化亚锡、氟化 钠、氟化钾、氟磷酸盐(优选单氟磷酸钠）、氟化胺、氟化铟、以及它们的组合。4. 根据权利要求2或3所述的口腔护理组合物，其中所述金属盐包括锌盐、亚锡盐、钾 盐、铜盐、碱金属碳酸氢盐、以及它们的组合。5. 根据权利要求4所述的口腔护理组合物，其中所述锌盐选自氯化锌、柠檬酸锌、氧化 锌、草酸锌、葡糖酸锌、乳酸锌、以及它们的组合。6. 根据权利要求2至5中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述表面活性剂选自月桂 基硫酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、烷基磷酸盐、以及它们的组合。7. 根据权利要求2至6中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述抗微生物剂选自氯化 十六烷基吡啶、啤酒花、百里酚、三氯生、过氧化物、锌盐、亚锡盐、以及它们的组合。8. 根据权利要求2至7中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述溶剂选自丙二醇、山 梨醇、甘油、木糖醇、以及它们的组合。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含0.01 %至 1 %，优选0.03%至0.3%，更优选0.05%至0.2%，更优选0.07%至0.15%，更优选0.08%至 0.13%，并且最优选0.09%至0.11 %的所述聚季铵盐。10. 根据权利要求1至9中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物选 自牙粉、漱口水、美白凝胶、义齿霜、牙齿贴条、牙线、以及它们的组合，优选牙粉、漱口水、以 及它们的组合。11. 根据权利要求1至10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含 0.0001 %至5%，优选0.001 %至2.5%，更优选0.01 %至1 %，更优选0.05%至0.5%，并且最 优选0.1 %至0.2 %的α-啤酒花、β-啤酒花、或它们的混合物。12. 根据权利要求1至11中任一项所述的口腔护理组合物，其中如由体外味觉感受器的 测定所测得，与没有所述聚季铵盐的相同组合物相比，总体苦味减少至少25%，优选至少 30% 〇13. 根据权利要求1至12中任一项所述的口腔护理组合物，其中如由体外味觉感受器的 测定所测得，总体苦味小于6000焚光单位，优选小于7000焚光单位。14. 根据权利要求1至13中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为 牙粉，所述牙粉包含聚季铵盐、氟化物、金属盐和啤酒花。15. 根据权利要求14所述的口腔组合物，其中所述氟化物为氟化亚锡，并且/或者其中 所述金属盐为锌盐。
【文档编号】A61Q11/00GK106029175SQ201580009950
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年2月27日
【发明人】Y·林, K·斯里科里斯纳, J·C·霍特
【申请人】宝洁公司