一种组合物及其在抗鼻炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 鼻炎为临床常见病和多发病，鼻炎的发生主要与过敏反应有关，属于免疫性炎症 的范畴。目前，治疗鼻炎主要采用特非那丁等抗组胺药物或曲尼司特、酮替芬等抗过敏药 物，这些药物对鼻炎的慢性化和反复发作疗效较差或无效。因此，成分明确、质量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治疗药物方面，具有潜在的价值。
[0003] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（Fan-YuMengetal.，2011. SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物，并对该组合物抗鼻炎活性进行了评价，其具 有抗鼻炎活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为40%和60%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗鼻炎作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[0009] 组合物l〇mg/kg口服给药，对抗原（卵白蛋白）和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏 反应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。
[0010] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0011] 实施例1化合物SchiglautoneA的制备
[0012] 化合物SchiglautoneA(I)的制备方法参照Fan-YuMeng等人发表的文献 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0013]
[0014] 实施例2SchiglautoneA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0015] 将化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50%氢氧化钠溶液。混合物在35摄 氏度搅拌8h。8h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去 除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 〇， v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末（508mg，71% )。
[0016] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ13. 40 (s，1H)，6. 10 (s，1H)，5. 63 (s，1H)，5. 53 (s，1H)，3 .85 (d,J= 11. 2Hz, 4H), 3. 52 (d,J= 10. 8Hz, 4H), 2. 96 (s, 1H), 2. 20 (s, 1H), 2. 16 (s, 2H), 2. 00 (s, 1H), 1. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H), 1. 69 (s, 1H), 1. 58 (dd,J= 22. 2, 8. 5Hz, 4H) ,1-51 (s, 1H )，1. 47 (s, 1H)，1. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，1. 21 (s, 1H)，1. 08 - 0· 98 (m, 4H)，0· 96-0. 94 ( m, 9H),0. 94-0. 85 (m, 6H).
[0017] 13CNMR(125MHz，DMS0-d6)δ211. 46(s)，209. 14(s)，170. 06(s)，161. 12(s)，143. 5 1 (s), 132. 01 (s), 127. 77 (s), 85. 96 (s), 82. 40 (s), 70. 19 (s), 69. 10 (s), 57. 14 (s), 52. 73(s ),51. 90 (s),45. 77 (s),40. 67 (s),38. 57 (s),38. 32 (s),35. 04 (s),33. 55 (s),33. 27 (s),29. 85 (s),28. 98 (s),26. 71 (s),25. 50 (s),24. 05 (s),22. 31 (s),21. 06 (s),20. 56 (s),20. 00 (s) ,18. 69 (s), 18. 11 (s), 15. 07 (s).
[0018]HRMS(ESI)m/z[M-H]calcdforC34H51Br206： 715. 2032；found715.2027.
[0019]
[0020]实施例3SchiglautoneA的0-(吗啉基）乙基衍生物（III)的合成 [0021 ] 将化合物II(358mg，0· 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，鹏化钟（168mg，1.Ommol)和吗琳（3484mg，40mmol)，混合物加热回流 4h。 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:0. 5,v/v)，收集黄色 集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物ΠΙ的棕色粉末（247. 5mg，68% )。
[0022] 4 MMR (500MHz，DMS0-d6) δ 15. 28 (s，1H)，6. 10 (s，1H)，5. 55 (s，1H)，5. 30 (s，1 Η), 3. 53 (s, 8Η), 3. 46 (d, J = 4. 5Ηζ, 4Η), 2. 98 (s, 1Η), 2. 52 (d, J = 1. 8Hz, 4H), 2. 45 (s,8H),2. 28 (s, 2H),2. 16 (s, 1H),1. 87 - 1. 77 (m, 5H),1. 78 (s, 1H),1. 67 (s, 1H),1. 59 (s, 1H), L 57 - 1. 50 (m, 3H), 1. 46 (s, 1H) ,1-31 (s, 1H), 1. 26 (dd, J = 19. 5, 10. 5Hz, 4H), L〇4 - 0. 92 (m, 10H),0. 89 (s, 3H),0. 87 (d, J = 20. 0Hz, 3H),0. 82 (s, 3H).
[0023]13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 211. 29(s), 208. 87(s), 169. 90(s), 160. 93(s), 143. 3 2 (s),131. 85 (s),127. 58 (s),85. 77 (s),82. 24 (s),66. 79 (s),66. 55 (s),65. 94 (s),56. 97 (s ),54. 25 (s), 52. 72 (s), 52. 54 (s), 51. 71 (s), 45. 61 (s), 40. 48 (s), 38. 38 (s), 38. 16 (s), 34. 85 (s),33. 36 (s),29. 67 (s),28. 80 (s),26. 53 (s),25. 32 (s),23. 87 (s), 22. 13 (s), 20. 88 (s) ,20. 38 (s), 19. 82 (s), 18. 51 (s), 17. 93 (s), 14. 89 (s).
[0024] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C42H69N208：729. 5054；found:729. 5051〇
[0025]
[0026] 实施例4Schiglautone A的0-(二轻乙胺基）乙基衍生物的合成
[0027] 将化合物II(358mg，0·5mmol)溶于15mL乙腈，加入无水碳酸钾（0· 345g， 2.5mmol)，碘化钾（0. 084g，0.5mmol)和二乙醇胺（1. 0514g，lOmmol)，混合物加热回流 9h。反应结束后将反应液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化（石油醚/ 丙酮100:1，v/v)，得到Schiglautone A的0-(二轻乙胺基）乙基衍生物的淡黄色固体 (0. 199g, 52% )〇
[0028] 4NMR (500MHz, DMS0-d6) δ 17. 77 (s, 1H)，6. 00 (s, 1H)，5. 40 (s, 1H)，5. 20 (s, 1H)，3 .37 (d, J = 17. 8Hz, 4H), 3. 28 (s, 8H), 2. 87 (s, 1H), 2. 51 (d, J = 6. 5Hz, 4H), 2. 43 (s, 8H), 2. 2 4 (s, 2H), 2. 06 (d, J = 12. 7Hz, 2H), L 76 - 1. 68 (m, 5H), 1. 57 (s, 1H), L 53 - 1. 39 (m, 8H), 1. 36 (s, 1H), 1. 24 (s, 1H), 1. 20 - 1. 14 (m, 3H), 1. 11 (s, 1H), 0. 94 - 0. 82 (m, 10H), 0. 80 (s, 3H), 0. 76 (s, 3H), 0. 72 (d