本发明属药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种药物组合物。
背景技术：
：哮喘是由多种细胞和细胞组份参与的气道慢性炎症疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，临床以反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽等为其主要症状特征。WHO报道全世界大约有1.5亿患者，每年约有10万人死于哮喘。近10年来，哮喘包括小儿哮喘的患病率全球呈上升趋势，哮喘已成为学生缺课、成人误工甚至影响劳动力的主要原因，是呼吸道疾病中发病率较高的疾病。慢性阻塞性肺病（COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，其致病原因是因为长期大量吸入有害颗粒、烟雾或气体，引起肺部异常炎症反应，至支气管狭窄阻塞以及肺组织弹性回缩力降低，导致气流受限有关，这种气流受限不能完全恢复正常并可以进行性加重。COPD的预防主要是避免发病的高危因素，急性加重的诱发因素以及增强机体免疫力，戒烟是预防COPD的重要措施。控制职业和环境污染，减少有害气体或有害颗粒的吸入，可减轻气道和肺的异常炎症反应。对于有COPD高危因素的人群，应定期进行肺功能监测，以尽可能早期发现COPD并及时予以干预。目前，治疗或预防哮喘及COPD的治疗方法包括使用一种或多种长效支气管扩张药，如β2激动剂、抗胆碱能药、吸入皮质激素(ICS)或其组合。抗胆碱能药物和β2受体激动剂可联合组成便于临床应用的制剂，并使两类药物的支气管扩张效应叠加。最新COPD治疗指南强调，联合应用支气管扩张剂比单独使用更有效，能更显著地缓解临床症状、改善肺功能和减少不良反应的发生。阿福特罗（Arformoterol）是一种选择性长效β2受体激动剂，用于长期维持治疗慢性阻塞性肺病（COPD）引起的支气管收缩症状，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿福特罗是福莫特罗的（R，R）对映异构体，是一种选择性的长效β2肾上腺素受体激动剂，其药效为福莫特罗消旋体的2倍，为（S，S）对映异构体的1000倍。阿福特罗产生作用主要是使气道平滑肌与肥大细胞膜表面的β2受体受到刺激而兴奋,达到舒张气道平滑肌、减少肥大细胞、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等缓解哮喘症状。芜地溴铵（Umeclidiniumbromide）是一种长效抗胆碱药,它与毒蕈碱受体M1-M5亚型具有相近的亲和性，通过抑制平滑肌M3受体呈现药理作用，导致舒张支气管。在人与动物体内受体和离体器官样品上显示了此竞争性和可逆性的拮抗作用。2014年，FDA批准葛兰素史克公司产品的芜地溴铵吸入剂上市作为长期抗胆碱能药，芜地溴铵是一种新型抗胆碱能药物，作用与噻托溴铵类似，起效快、作用时间长。此外，芜地溴铵使用后也较为安全。COPD患者使用单剂和多剂芜地溴铵后，耐受良好且临床症状改善显著。阿福特罗作用于气道平滑肌细胞膜上的β2-受体，使气道平滑肌舒张，芜地溴铵作用于大气道周围平滑肌并阻断肌紧张，两种药物联用时两种机制共同发挥舒张支气管作用。技术实现要素：本发明提供一种活性成分为阿福特罗和芜地溴铵的药物组合物，其可用于治疗或预防哮喘及COPD。一种药物的组合物，该组合物中的活性成分为阿福特罗和芜地溴铵，活性成分的重量分数为0.002%至10%，必要时可以是溶剂化物或水合物形式以及必要时可与药理上可承受的助剂一起组成；优选的，阿福特罗和芜地溴铵重量比为1:1到1:20，更为优选的，阿福特罗和芜地溴铵重量比为1:3到1:12。本发明中所述的阿福特罗可以是酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等，优选为硫酸盐及盐酸盐。本发明中所述的药物组合物，一次使用活性物质剂量为5ug至500ug，优选为20ug至200ug。本发明中提供了阿福特罗和芜地溴铵药物组合物的吸入制剂，所述的吸入制剂包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入雾化液。该制剂还包括相应的助剂及载体。本发明中所述的药物组合物的活性成份粒径需进行控制，优选为0.1至5μm的微粒化的形式。当组合物的活性成份为气雾给药时，可以混悬或溶解于抛射剂混合物中，可使用的抛射剂包括氢氟烷（优选HFA227和HFA134A、R-152A）、二氧化碳、氮气、丙烷、异丁烷，其中每种抛射剂可以单独或与其它抛射剂混合地在组合物中使用。在该制剂中，优选抛射剂为HFA134和或HFA227；更为优选的为HFA-134A与HFA-227的混合物，其中HFA-134A与HFA-227混合物的密度与组合物悬浮的颗粒密度相同或相近；还可以加入无水乙醇、异丙醇、丙二醇等分散剂及油酸、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷酯、吐温等表面活性剂。当组合物活性成份作为粉雾剂使用时，可选的载体为乳糖、甘露醇、海藻糖、麦芽糖等或氨基酸的一种或几种如甘氨酸，上述载体可先用一种或几种使用，可加入硬脂酸镁等润滑剂联合使用。当组合物的活性成份为吸入液体药时，可选的溶剂为水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油等或其中的一种或几种溶剂，也可加入聚乙烯吡咯烷酮、油酸、油酸乙脂、卵磷酯、脱水山梨醇脂肪酸酯如吐温等表面活性剂，还可加入葡糖糖、氯化钠等渗透压调节剂或EDTA螯合剂或盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、氢氧化钠等pH调节剂。本发明中所述的制剂的制备方法均与现有技术一致。本发明对阿福特罗与抗胆碱类药物的药理方面的反复研究，发现阿福特罗与芜地溴铵的组合物具有较宽的组合比范围，当用于治疗哮喘和COPD的患者时，与单独应用阿福特罗或芜地溴铵时相比，本发明的活性成分的组合物的效果更好。本发明所述的组合物与阿福特罗异丙托溴铵组合物、维兰特罗芜地溴铵组合物相比，具有潜伏周期长、更适合COPD的长期治疗的优点。同时本发明用药剂量准确，疗效持续时间长，综合效果好，见效快，安全性好，稳定性好，使用方便，价格便宜。具体实施方式实施例1本实施例中的剂型为气雾剂，其具体组份及重量份数如下所示：组分：重量：(%)马来酸阿福特罗0.006芜地溴铵0.060无水乙醇1.00四氟乙烷98.934其制备方法如下：（1）、将上述组分的固体原料用气流粉碎，并使用粒度分析仪检查粉碎后的固体原料，合格的原料置于干燥器皿内密封保存备用；（2）、将上述组分配比粉碎后的固体原料及无水乙醇、抛射剂共同置于密封的高压配制罐内，高速匀质后，检验配制液的含量，按处方量将配制液灌入已经加盖阀门并密封且已抽真空的耐压容器中即可。实施例2本实施例中的剂型为气雾剂，其具体组份及重量份数如下所示：组分：重量：(%)马来酸阿福特罗0.014芜地溴铵0.086四氟乙烷14.400七氟丙烷85.500（1）、将固体原料用气流粉碎，并使用粒度分析仪检查粉碎后的固体原料，合格的原料置于干燥器皿内密封保存备用；（2）、将处方量的原料及抛射剂共同置于密封的高压配制罐内，高速匀质后，检验配制液的含量，按处方量将配制液灌入已经加盖阀门并密封且已抽真空的耐压容器中即可。实施例3本实施例中的剂型为粉雾剂，其具体组份及重量份数如下所示：组分：重量：(%)马来酸阿福特罗0.82芜地溴铵6.56乳糖92.62制备步骤如下：（1）将固体原料用气流粉碎，并使用粒度分析仪检查粉碎后的固体原料，合格的原料置于干燥器皿内密封保存备用；（2）将处方量的原料与乳糖混合均匀。（3）填充至胶囊、泡罩或储库中。实施例4本实施例中的剂型为粉雾剂，其具体组份及重量份数如下所示：组分：重量：(%)硫酸阿福特罗0.064芜地溴铵0.576乳糖99.360制备步骤如下：（1）将固体原料用气流粉碎，并使用粒度分析仪检查粉碎后的固体原料，合格的原料置于干燥器皿内密封保存备用；（2）将处方量的原料与乳糖混合均匀。（3）填充至胶囊、泡罩或储库中。实施例5本实施例中的剂型为雾化液，其具体组份及重量份数如下所示：组分：重量：(%)马来酸阿福特罗0.0008芜地溴铵0.0024盐酸0.0001氯化钠0.7100注射用水99.2867雾化吸入液的制备步骤如下：（1）将原料溶于注射用水中；（2）调节pH；（3）过滤除菌，灌装塑料瓶中。本发明以阿福特罗芜地溴铵为代表，通过以下药学实验方法对其复方疗效进行验证。实施例6：阿福特罗芜地溴铵对哮喘发作的拮抗作用实验方法：将初筛合格的60支豚鼠随机分成6组，每组10支。分别为生理盐水对照组（A组）、阿福特罗治疗对照组（B组）、芜地溴铵治疗组（C组）、阿福特罗异丙托溴铵治疗组（D组）、阿福特罗芜地溴铵治疗组（E组）、维兰特罗芜地溴铵治疗组（F组）。置豚鼠于4L容器密闭玻璃瓶内，通过中心供氧，以5L/rain流量喷射雾化吸治疗。分别喷射雾化吸入生理盐水、阿福特罗、芜地溴铵、阿福特罗异丙托溴铵、阿福特罗芜地溴铵、维兰特罗芜地溴铵120s。连续4天按实验方案给药，于给药0.5h(第1天)、1h(第2天)、2h(第3天)、3h(第4天)后，将豚鼠于4L容器密闭玻璃瓶内，以5L/rain流量喷射雾化吸0.8%磷酸组织胺溶液10s诱喘，记录豚鼠出现Ⅲ度哮喘（抽搐跌倒）的潜伏期，如果360s内未出现Ⅲ度哮喘，则潜伏期以360s计算。表1各治疗组对豚鼠诱导引起哮喘潜伏期的影响组别剂量（mg/L）给药前给药后30min引喘潜伏期给药后1h给药后2h给药后3hA组58.1±7.860.3±9.358.4±8.761.2±9.659.7±10.1B组0.03mg61.4±8.398.5±9.8118.2±9.2128.1±7.8118.8±6.8C组0.28mg59.7±5.5121.4±6.9137.7±8.5154.9±7.3158.3±5.4D组0.28mg58.8±6.2138.8±7.1154.3±7.8163.1±7.2172.0±7.6E组0.28mg60.6±7.4151.9±6.8161.5±7.3178.8±7.6182.2±9.2F组0.28mg59.3±5.9141.5±6.7148.7±7.2169.0±7.4171.9±7.5上述表格数据表明，在使用同剂量的阿福特罗，芜地溴铵，阿福特罗与异丙托溴铵的组合，阿福特罗与芜地溴铵的组合，维兰特罗芜地溴铵的组合用于试验时，各治疗组均明显延长哮喘发作潜伏期，但阿福特罗与芜地溴铵的组合的引喘潜伏期长，作用更为显著，且比维兰特罗芜地溴铵作用持续稳定。实施例7：阿福特罗芜地溴铵对COPD气道炎症的影响实验方法：将初筛合格的60支豚鼠随机分成6组，每组10支。分别为生理盐水对照组（A组）、阿福特罗治疗对照组（B组）、芜地溴铵治疗组（C组）、阿福特罗异丙托溴铵治疗组（D组）、阿福特罗芜地溴铵治疗组（E组）、维兰特罗芜地溴铵治疗组（F组）。各组均在实验第1、20天气管内注入脂多糖1mg/kg，在第2-19，21-40天将大鼠放入80cmX60cmX60cm有机玻璃中被动吸烟，每天2次（间隔4h）,每次持续1h（约相当于被动吸入10支香烟）。各治疗组均在造模第2-19，21-40天分别给予相应的治疗药物+生理盐水5ml,以5L/rain雾化吸入，（置于30cmX30cmX20cm玻璃箱内），1次/d，25min/次，连续给药40天。模型对照组仅给予生理盐水雾化吸入。另取10支健康大鼠作为空白对照（0组），实验期间仅按时给予生理盐水雾化吸入，不做其他任何处理。40天后检测肺泡灌洗液（BALF）白细胞计数及分类。表2BALF中白细胞总数的分类（%，x±s）组别总数巨噬细胞中性粒细胞淋巴细胞0组（正常）2.14±0.2898.36±1.824.02±1.313.72±0.27A组6.39±0.4563.16±2.1921.58±1.528.94±0.43B组4.82±0.3778.36±1.5618.73±1.466.32±0.29C组4.36±0.4279.32±1.9316.15±1.376.12±0.27D组3.41±0.4385.39±1.2512.47±1.635.18±0.31E组2.94±0.3292.21±0.899.35±1.264.62±0.21F组3.24±0.3882.34±1.1211.25±1.495.21±0.32上述表格数据中，各给药组对COPD大鼠肺功能均有一定的抗炎保护作用，E组的白细胞总数在各给药组中总数最少，且从巨噬细胞，中性粒细胞与淋巴细胞的数量也表明雾化吸入阿福特罗芜地溴铵抗炎作用明显好于异丙托溴铵或阿福特罗或维兰特罗芜地溴铵，所以更适合COPD的长期治疗。当前第1页1 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