一种药物组合物及其应用的制作方法

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种镇静药物组合物。
背景技术：
：检查前镇静、特别是儿童检查前镇静是临床急需解决的难题，使用安全有效的药物是保证患儿顺利完成各种检查的关键。目前国内常用的检查前镇静药物为水合氯醛口服药或咪达唑仑口服药，鲁米钠肌肉注射剂。这些镇静药物的药效及使用存在以下问题：(1)水合氯醛口服剂：是目前门诊最常用的儿童检查前镇静药剂，由于其口感非常苦涩，很多孩子都拒绝服用或者服用后引起呕吐，导致误吸风险增加，甚至有生命危险。另外，水合氯醛代谢产物具有活性、也有时会引起苏醒延迟；同时，该药剂首过效应明显，镇静效果不确定，常常导致镇静失败，许多孩子常常需要反复多次用药。(2)咪达唑仑口服剂：镇静效果不好，成功率仅为60～75％。(3)鲁米钠肌肉注射剂：镇静成功率为80％左右，但伴有疼痛刺激，对患儿产生伤害。盐酸右美托咪啶为美托咪定的右旋异构体，属咪唑类的衍生物，是一种高选择性α2受体激动剂，化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，作用于脑干蓝斑核内α2受体而产生良好的镇静作用，经鼻滴入盐酸右美托咪啶的生物利用度为81.8％(72.6-92.1％)，故成人及儿童经鼻滴入右美托咪啶后可产生明显镇静作用，且对呼吸中枢无抑制作用；但单独使用2ug/kg右美托咪啶镇静后，容易被外界刺激惊醒，转醒率可达50％左右，导致镇静失败；较大剂量盐酸右美托咪啶(＞2ug/kg)滴鼻，可产生心动过缓现象。氯胺酮为NMDA受体拈抗剂，有镇痛镇静及交感兴奋作用，但一般其使用需要的剂量较大，容易引起血压升高和存在苏醒期躁动的情况。技术实现要素：本发明目的在于提供一种成功率高、副作用少的镇静药物组合物。本发明目的通过如下技术方案实现：一种药物组合物，其特征在于：它包括盐酸右美托咪啶和盐酸氯胺酮组成的药物有效成分。发明人在研究过程中发现，该药物组合物可产生明显的协同增效作用，该药物组合物用于各种检查镇静成功率高、在用药镇静过程中几乎不出现被外界刺激惊醒情况，无明显副作用。优选地，本发明提供的药物组合物中，盐酸右美托咪啶和盐酸氯胺酮的质量比为1-5∶500-3000。更优选的，本发明药物组合物中盐酸右美托咪啶和盐酸氯胺酮的质量比为2∶1000。上述药物组合物在制备镇静药物中的应用。本发明还提供一种镇静药物，它包括本发明上述提供的药物组合物及药学上可接受的辅料。本发明镇静药物可为气雾剂、鼻喷雾剂、粉雾剂、舌下片剂、注射剂、口服溶液、口服片剂、胶囊剂等。作为优选，本发明提供的镇静药物为鼻喷雾剂。一种用于镇静的鼻喷雾剂，它包括下列重量配比的原辅料，其特征在于：盐酸右美托咪啶0.002～0.01份、盐酸氯胺酮1～5份、聚乙二醇4000.01～0.05份、氯化钠0.1～1.5份、依地酸二钠0.03～0.16份、苯甲醇0.3～0.9份、甘油0.02～0.18份、碳酸氢钠0.01～3.9份；本发明用于镇静的鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤进行：1.取纯化水2L置于配液罐中，设置拌速度为60～80转/min，缓慢加入处方量的聚乙二醇400，边加边搅拌，聚乙二醇400加入完毕后，继续搅拌，备用；2.在继续搅拌20分钟后，依次加入盐酸右美托咪定、盐酸氯胺酮、甘油、氯化钠、依地酸二钠、苯甲醇，加入纯化水至溶液体积为8L后继续搅拌使溶解，备用；3.在搅拌情况下，加入碳酸氢钠调节溶液pH至5.0～7.0，加入纯化水后使溶液体积为10L，然后用0.22微米的微孔滤膜过滤后转入具有超声功能的适宜容器中，设置超声频率为50KHZ，超声10～20分钟，进行脱气处理，备用；4.中间品检查合格后灌装至已灭菌的喷雾瓶，并加带有喷雾定量泵的瓶盖，贴签、包装即得。更优选的说，本发明提供的镇静药物的给药量为每次1.1mg/kg。本发明具有如下的有益效果：本发明药物组合物具有协同增效作用，特别用于儿童检查前镇静、效果尤为突出，使患儿安全有效地完成各种检查；其镇静成功率高达96％以上，药物起效快、苏醒可控性强；同时，副作用小、均无明显不良反应，心率、血压等都很正常，没有出现苏醒期躁动等现象，安全性高。附图说明图1：鼠脑组织HE染色显微图；1：对照组CA1；2：对照组CA3；3：实验组CA1；4：实验组CA3。图2：鼠脑组织尼氏染色显微图；1：对照组CA1；2：对照组CA3；3：实验组CA1；4：实验组CA3。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本
发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。实施例1一种镇静药物，含盐酸右美托咪定和盐酸氯胺酮及药学上可接受的辅料，将其制备成鼻喷雾剂，按以下步骤制得：处方组成：1.取纯化水2L置于配液罐中，设置拌速度为60～80转/min，缓慢加入处方量的聚乙二醇400，边加边搅拌，聚乙二醇400加入完毕后，继续搅拌，备用；2.在继续搅拌20分钟后，依次加入盐酸右美托咪定、盐酸氯胺酮、甘油、氯化钠、依地酸二钠、苯甲醇，加入纯化水至料液体积为8L后继续搅拌使溶解，备用；3.在搅拌情况下，加入碳酸氢钠调节溶液pH至5.0～7.0，补足余下的纯化水后用0.22微米的微孔滤膜过滤后转入具有超声功能的适宜容器中，设置超声频率为50KHZ，超声10～20分钟，进行脱气处理，备用；4.中间品检查合格后灌装至已灭菌的喷雾瓶，并加带有喷雾定量泵的瓶盖，贴签、包装即得。实施例2一种镇静药物，含盐酸右美托咪定和盐酸氯胺酮及药学上可接受的辅料，将其制备注射液，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪定0.005份盐酸氯胺酮0.5份甘露醇3.7份氯化钠1.1份灭菌注射用水加至2000ml制剂工艺：1.浓配：将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；2.稀配：取浓配液，加入0.1mol/L碳酸氢钠溶液，调节PH至6.5～7.0，搅拌，混匀，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线灌装成2ml/支，封口；4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌121℃灭菌15分钟，按规定条件检漏；5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行外包，全检，入库，即得。实施例3一种镇静药物，含盐酸右美托咪定和盐酸氯胺酮及药学上可接受的辅料，将其制备片剂，按以下步骤制得：制剂工艺：1.将盐酸右美托咪定、盐酸氯胺酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、羧甲基淀粉钠和淀粉分别粉碎，过80目筛，备用；2.将盐酸右美托咪定、盐酸氯胺酮、十二烷基硫酸镁、羧甲基淀粉钠和淀粉混合均匀，加入20％乙醇溶液制成软材；3.取上述所得软材，以18目筛制粒，将制成的颗粒置于热风烘箱中，设置温度60℃，干燥至颗粒水分≤3％，18目筛整粒；4.取上述颗粒，加入润滑剂，混合均匀；5.压片：调节好压片机，压片，设置片中为0.3g/片，注意控制装量；6.包装即得。实施例4镇静实验实验方法：对小鼠自主活动的影响：取小鼠30只，体重22～25g，雌雄各半，随机分成3组，即实施例2制得的药物组合注射液(规格：含盐酸右美托咪定0.1mg/ml，盐酸氯胺酮0.05g/ml，给药剂量按0.1ml/10g给药)、盐酸右美托咪定注射液(规格：2ml：0.2mg，给药剂量按0.1ml/10g给药)、盐酸氯胺酮注射液(规格：2ml/0.1g，给药剂量按0.1ml/10g给药)。各实验小鼠口服灌胃给予相应的药物，给药前先分别将各组的小鼠放置到透明小箱子内，先适应2分钟，然后分别开始观察并记录各组小鼠的走动及其他活动情况次数，记录10分钟，得到给药前的活动次数，随后按相关剂量给药后，再次将小鼠放置到透明小箱子内，同样先适应2分钟，然后分别开始观察并记录各组小鼠的走动及其他活动情况次数，记录10分钟，计算每只小鼠的自发活动抑制率，计算公式如下：自发活动抑制率＝100％×(给药前小鼠自发活动数-给药后小鼠自发活动数)/给药前小鼠自发活动数有效率＝100％×有效抑制小鼠数量/小鼠总数注：抑制率≥50％视为有效抑制。同时，实验过程中需监测心率、血压，同时观察苏醒期有无躁动现象。试验结果见下表：实验结果表明，本发明药物组合物抑制率与有效率均明显高于对照组。心率、血压及苏醒期情况本发明药物组合物均优于对照组。实施例5神经毒性实验实验方法：一.实验动物及分组取小鼠30只，体重22～25g，雌雄各半，随机将小鼠分为2组(n＝10)：对照(N)组和实验(D)组。二.给药方式及剂量实验(D)组采用鼻腔内滴入右美托咪定(0.1ml/10g)和氯胺酮(0.1ml/10g)混合液。对照(N)组采用鼻腔内滴入相同体积的生理盐水。三.标本的采集及处理在给药次日用4％PFA行心脏灌注固定新生鼠后予以断头处死，迅速分离新生鼠脑组织，取出脑组织用4％PFA灌注固定，经脱水、石蜡包埋后，制成石蜡切片，用于HE染色和尼氏染色。四.脑组织病理形态学观察1.HE染色石蜡切片经二甲苯常规脱蜡，梯度(100％、95％、80％、70％)酒精水化，蒸馏水漂洗后入苏木精染色10min，自来水冲洗1min，1％盐酸乙醇溶液分色，促蓝液返蓝，流水冲洗，入0.5％伊红酒精染色1min，上行梯度酒精(80％、95％、100％)脱水，二甲苯透明，中性树胶封片光学显微镜下观察鼠脑海马的CA1和CA3区域并拍照。2.尼氏染色石蜡切片经二甲苯常规脱蜡，放入预热57度1％甲苯胺蓝60min，ddH20洗3次，95％乙醇分化，脱色，镜检至背景清楚为止，无水乙醇脱水、二甲苯透明，中性树胶封片光学显微镜下观察鼠脑海马的CA1和CA3区域并拍照。实验结果：HE染色见图1、尼氏染色见图2；结论：从结果中可以看出，实验组无神经毒性作用。当前第1页1 2 3