一种英加韦林的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明主要涉及一种英加韦林药物组合物。
【背景技术】
[0002] 英加韦林（Ingavirin)，化学名为：5-{[2-(1H-咪唑-4-基）乙基]氨基}-5-羰 基戊酸；分子式为=CwH15N3O3 ;化学结构式为：
[0004] 英加韦林是俄罗斯军事病毒学家、首席治疗学家亚历山大院士的团队研究开发， 由俄国最大的制药公司之一 Valenta公司推出上市的新型抗病毒产品，其对流行性感冒 (H3N2亚型、甲型HlNl流感、H5N1)、B型病毒、腺病毒具有较高抗病毒疗效。其作用机制是 抑制病毒核复制阶段，与现在的抗病毒药物作用机制不同，英加韦林抑制新合成的病毒NP 蛋白从细胞质到细胞核的迁移，这是病毒感染宿主的重要阶段。
[0005] 英加韦林目前尚未在我国上市，亦无进口注册申请，仅有四川百利药业有限责任 公司于2012年1月提出胶囊剂的注册申请。
[0006] 申请号为W09901103的专利申请中首次提到了英加韦林及其药物组合物，主要包 括片剂、胶囊剂、喷雾剂、栓剂、软膏及注射剂，其中其胶囊剂包括英加韦林1~35mg、氧化 镁50mg、淀粉100~200mg，之后将以上混合物151~285mg引入固体明胶胶囊中；申请号 为TO2010134851的专利申请提到了其胶囊制剂，包括英加韦林90mg以及辅料乳糖、马铃薯 淀粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
[0007] 目前市场上销售的英加韦林为胶囊制剂，采用英加韦林与药用辅料乳糖、马铃薯 淀粉、胶体二氧化硅及硬脂酸镁制备而成。
[0008] 胶囊是医药领域应用广泛的口服固体剂型之一，由于药物是以粉末或颗粒状态直 接填充于囊壳中了，不受压力等因素的影响，因此在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，具有 较高的生物利用度。
[0009] 研究发现，如果辅料的选择和搭配不当，药物的稳定性、溶出速度将达不到预期效 果，且还会给其规模生产造成困难，如现有技术的胶囊剂中采用乳糖、马铃薯淀粉、胶体二 氧化硅及硬脂酸镁作为辅料制备英加韦林胶囊，但我们对原研处方的制剂工艺进行研究发 现，用马铃薯淀粉浆作为粘合剂由于其粘性的不稳定及不容易渗透进物料内部，批次间的 颗粒有较大的差异，而且由于淀粉浆的不易渗透性所制成的颗粒粒度差异会更大，可能会 导致灌装过程中的分层。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种稳定性提高且实际生产 中操作简便、成本降低的固体英加韦林药物组合物。本发明主要使用甘露醇代替现有技术 中的乳糖和马铃薯淀粉，同时进一步研究各辅料的比例，从而提供一种稳定性提高且更适 于实际生产的英加韦林固体制剂。
[0011] 本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物中英加韦林与甘露醇的重量比为 3:1 ~1:3。
[0012] 进一步地，本发明的药物组合物中英加韦林与甘露醇的重量比为1:1~1:1. 5。
[0013] 进一步地，本发明的药物组合物中英加韦林含量为45~180mg，进一步地英加韦 林含量优选为90mg。
[0014] 进一步地，本发明的药物组合物中还可以含有润滑剂。润滑剂的含量为英加韦林 与甘露醇重量之和的1%~2%。所述润滑剂优选硬脂酸镁和/或微粉硅胶。药物组合物 中同时含有硬脂酸镁和微粉硅胶时，硬脂酸镁与微粉硅胶的重量比为10:1~1:10,优选为 2:1~1:2,进一步优选为1:1。
[0015] 进一步地，本发明的药物组合物包含下列重量配比的成分：
[0016] 英加韦林45~180mg
[0017] 甘露醇 30 ~270mg
[0018] 润滑剂2~8mg。
[0019] 进一步地，本发明的药物组合物包含下列重量配比的成分：
[0020] 英_韦林恥mg tr露醇 30~3咖_ 硬脂酸湊1~4mg 激粉硅胶
[0021] 进一步地，本发明的药物组合物包含下列重量配比的成分：
[0023] 进一步地，本发明的药物组合物的制剂形式优选为胶囊。
[0024] 本发明药物组合物的制备可以使用"湿法"和"干法"造粒。使用"湿法"造粒时该 方法时，混合干燥的英加韦林及辅料，从润湿的固体形成团块或颗粒，继续进行湿法造粒过 程直到获得所需的均一粒径，并对经过造粒的产品进行干燥；使用"干法"造粒时将英加韦 林与甘露醇置于湿法制粒机中混合均匀；将混匀后的物料压制成片，将压好的片置于摇摆 制粒机中以24目筛整粒，整粒后的颗粒与微粉硅胶、硬脂酸镁一起在三维运动混合机中混 合，灌装胶囊。
[0025] 本发明的处方相对原研产品更简单，不但剔除了性质不稳定的淀粉辅料，而且以 甘露醇作为填充剂也较乳糖在配伍方面更为稳定，以本发明处方制备的颗粒其稳定性更 好，更适合工业化的生产。
【具体实施方式】
【具体实施方式】 [0026] 仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限 制。
[0027] 实施例1、原辅料的相容性试验
[0028] 根据《化学药物制剂研究技术指导原则》稀释剂相容性研究放样主药与辅料按1:5 混合：
[0030] 通过原辅料的相容性试验，对辅料进行筛选：
[0031] 表1原辅料0天相容性试验
[0033] 表2相对湿度为92. 5 %原辅料10天相容性试验
[0035] 对比表1和表2可以得出：高湿环境中样品2、3、4总杂分别是样品1的2. 4、1. 4 和3. 2倍，是0天2、3、4样品的3、1. 75、8倍；单杂方面样品2、3、4对比样品1多了 8. 8min、 21. 6min、22. 7min的三个杂质峰，除去21. 6min、22. 7min两个杂质峰刚达到检测限，样品2、 4均有8. 8min两个相对较大的杂质峰，而样品3无此杂质峰。因此对比样品2和4,样品3 在高湿环境下有显著优势。
[0036] 表3温度为60°C原辅料10天相容性试验
[0038] 对比表1和表3可以得出：60°C的高温环境中，样品2、3、4总杂分别为样品1的 0. 2