一种含茶黄素的药物组合物及其在降血脂方面的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药健康领域，具体地涉及一种以茶黄素和多不饱和脂肪酸为主要有 效成分的药物以及该药物组合物在治疗高血脂及其相关疾病中的应用。
【背景技术】
[0002] 高脂血症是一种常见的由血脂代谢紊类乱引起心血管疾病。常表现为血清总胆固 醇（TC)或甘油三酯（TG)水平过高和（或）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)过低。高脂血症 是中老年的常见病和多发病，随着近年生活水平的提升、生活习惯和饮食结构的改变，导致 高脂血症人群不断增加，且呈现年轻化趋势。高脂血症引起的动脉粥样硬化是诱发冠心病、 高血压、心脑血管疾病的主要原因，并与糖尿病密切相关，这些疾病均存在发病率高，危害 大的特点。全球每年约有1200万人死于心脑血管疾病。近年大量的流行病学研究表明，欧 洲、亚洲、美洲各国未成年人心血管疾病患病率均出现了明显的上升趋势，这对未成年人的 健康构成了严重的威胁。对于血脂异常进行干预是心血管病初级预防和二级预防的基础， 因此，高脂血症的治疗引起全球医学界的重视，研究和开发新型降血脂药物具有重要现实 意义。
[0003] 西药临床上在治疗高脂血症上具有疗效确切、起效快等特点而得到广泛应用。目 前临床常使用的降血脂西药主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂类等，其中他汀类 药物是现今在药效、安全性方面均处于优势地位的一线药物，能有效降低血清中的LDL-C 和TG。贝特类降低TG的效果比较明显，而缓释烟酸在提升HDL-C方面表现良好，胆固醇吸 收抑制剂，胆酸螯合剂主要是降低LDL-C。化学类降脂药物虽然疗效确切，但大多数作用单 一，具有易引起肝损伤、器质性病变、易反弹复发率高、需要长期服药等缺点，临床应用也具 有较大局限性。
[0004] 相对于西药来讲，近年来，中药越来越多地应用在治疗高脂血症中，具有降脂作用 的有效成分不断被分离出来。随着现代科技手段的不断进步，众多中外学者对中药中具有 降脂活性的成分进行研究发现中药的降脂作用主要从抑制胆固醇的吸收、调节血脂代谢、 促进胆固醇排泄来体现，科学地解释了中药的治疗机制，为应用中药治疗高脂血症提供了 理论依据。中药降血脂具有多靶点、整体协同作用、不良反应少的优势，是未来降血脂药物 的重点开发对象。目前市场上已有部分降血脂中药，单大部分是以中药有效部位、复方提取 物、单一药材提取物作为有效成分的，这不便于质量控制和药效的发挥，也不便于不良反应 的监测。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的是提供一种疗效确切、安全方便、副作用小、质量可控性强的新 型降血脂药物，具体地该降血脂药物是以茶黄素和多不饱和脂肪酸为有效成分组成的。
[0006] 根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，所述多不饱和脂肪酸为二十二 碳六烯酸（DHA)、二十碳五烯酸（EPA)、花生四烯酸（ΑΑ)、γ-亚麻酸（GLA)中的 一种或多种；所述茶黄素是由茶黄素（theaflavin，TF)、茶黄素-3-单没食子酸酯 (1:116&;1^1&￥；[11-3-8&11&七6，1卩-3-6)、茶黄素-3'-单没食子酸酯（1:116&;1^1&￥；[11-3'-8&11&七6， TF-3' -G)和茶黄素 _3,3' -双没食子酸酯（theaflavin-3,3' -gallate，TF-3,3' -G)等单 体中的一种或多种。
[0007] 根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，所述多不饱和脂肪酸及茶黄素可以 采用它们的衍生物或盐代替。
[0008] 根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，本发明组合物优选以EPA、DHA与茶 黄素组成
[0009] 根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，组合物是由如下重量配比的原料构 成：
[0010] 茶黄素1-250份，多不饱和脂肪酸1-200份；
[0011] 进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：
[0012] 茶黄素20-200份，多不饱和脂肪酸15-120份；
[0013] 更进一步地，该组合物是由如下重量配比的原料构成：
[0014] 茶黄素50-150份，多不饱和脂肪酸30-80份。
[0015] 根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中还可以含有一种或多种具有相 同或相似活性的其他辅助性成分。
[0016] 根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中所说的其他辅助性成分选自天 然植物提取物或部分化学合成物。
[0017] 根据本发明药物组合物的一个优选实施方案，其中还可以含有一种或多种药学上 可接受的载体或赋形剂。
[0018] 本发明的另一个目的是提供如上限定的药物组合物在生产用于预防和治疗高脂 血症及其相关疾病的药物中的应用。所述相关疾病包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、脑 血栓、过度肥胖、高血糖等疾病。
[0019] 本发明涉及基本上由多不饱和脂肪酸和茶黄素组成的新的药物组合物，尤其是涉 及一种由EPA、DHA与茶黄素组成的药物组合物，以及该组合物在生产预防和治疗高脂血症 及其相关疾病的药物中的应用。
[0020] 众所周知，以EPA和DHA为代表的多不饱和脂肪酸具有广泛的药理作用，有益于 人体健康。EPA与DHA是哺乳动物自身不能合成的营养物质，是人体必需的高度不饱和脂 肪酸，在人体生长、发育过程中有着极为重要的作用。EPA在促进婴幼儿智力发育、促进神经 系统发育、抗炎、保护心血管系统、抗癌等方面具有积极作用。EPA降低心血管疾病发生率的 途径是多种多样的，主要是通过改善脂质代谢降低心血管疾病的发生率。如EPA可以降低 血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白的水平，增加高密度脂蛋白水平来减少血管中脂质的 沉积，增强血管内皮细胞功能，预防动脉粥样硬化。同时EPA能抑制内源性胆固醇的合成， 增加胆固醇的排泄，改变脂蛋白中脂肪酸组成，增加血液流动性，从而预防心血管疾病。
[0021] 茶黄素（theaflavinS，TFS)是茶多酚物质氧化形成的一类能溶于乙酸乙酯、含 有多个羟或酚羟基的苯骈卓酚酮化合物，是茶色素的主要成分，共有12种组分，其中茶黄 素（TF)、茶黄素-3-没食子酸酯（TF-3-G)、茶黄素_3,3' -双没食子酸酯（TFDG)和茶黄 素_3'_没食子酸酯（TF-3'-G)是4种最主要的茶黄素。在茶叶加工中主要由简单儿茶素 和没食子儿茶素配对氧化缩合而成，是红茶中的主要成分。茶黄素具有多种与人体健康有 关的潜在功效，有抗氧化、防癌抗癌、降血脂、预防心血管疾病、抗菌抗病毒等作用。相关实 验研究表明，茶黄素在脂肪酸超载的细胞和动物模型上均显示减少脂质堆积、抑制脂肪酸 合成和刺激脂肪酸氧化的作用，此外，还能通过刺激AMPK/LKB1通路抑制乙酰辅酶-A-脱羧 酶活性，显示出抗脂肪肝活性。此外茶黄素还可以降低肠道胆固醇的吸收，进而降低血胆固 醇含量。茶黄素还具有较强的心血管作用，例如茶黄素通过P38MAPK通路和雌激素受体介 导的PI3k/Akt通路，提高eNOS活性和促进eNOS生成，促进血管舒张因子NO的生成，舒张 冠状动脉血管环，降低心血管事件风险。
[0022] 本发明组合含有作为活性成分的EPA或DHA、茶黄素，以及一种或多种药学上可接 受的载体和/或稀释剂。必要时，本发明组合物还可以含有一种或多种具有相同或相似作 用的天然或化学合成的其他辅助性活性成分。天然来源的其他辅助性活性成分包括但不 限于人参、葛根、决明子、绞股蓝、何首乌、杜仲、姜黄、虎杖、半夏、柴胡、香燕、枸杞、蜂胶、灵 芝、刺五加叶、紫菜、黄连、女贞子、冬虫夏草、大蒜、怀牛膝、花粉、桑寄生、麻仁、当归、马齿 苋、蜂蜡、蒲黄、大豆、丹参、火柿叶、鬼箭羽、三七、没药、赤松叶、血竭、红花、荷叶、银杏叶、 泽泻、海带、月见草、菊花、沙棘、燕白、大黄、陈皮、漏芦、甘草、米糠等或它们的有效部位和 提取物。化学合成的其他辅助性活性成分包括但不限于洛伐他丁、苯扎贝特、安妥明、吉非 贝特、维生素B、维生素C等。本发明组合物经试验证实能够有效降低高脂动物血清中三酸 甘油酯、低密度脂蛋白（LDL)，提高高密度脂蛋白（HDL)，不仅可用于预防和治疗包括高胆 固醇血症、高甘油三酯血证在内的高血脂症，而且还可用于预防和治疗与血脂异常相关的 其他疾病。这些疾病包括但不限于动脉粥样硬化、肥胖症、高血压病、冠心病、脑血栓、脂肪 肝及糖尿病等。
[0023] 本发明组合物可以按照制药工业中已知的方法制备成片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、 栓剂、溶液剂、混悬剂等。其中优选的是适用于经胃肠道给药的胶囊剂和片剂，最优的是脂 肪乳剂和软胶囊剂。在制备相应经口服给药的制剂时，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖、玉米淀 粉、明胶、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基纤维素等作为载体或赋形剂。
[0024] 此外，也可以采用制药工业中已知手段和辅助性成分将本发明组合物制备成适合 于胃肠道外途径给药的溶液剂或混悬剂，可以使用蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠溶液或葡 萄糖溶液，或者低浓度磷酸盐缓冲溶液作为载体或者稀释剂。可以在在这些胃肠道外给药 制剂中加入一种或多种其他辅助成分或添加剂，例如可使用抗坏血酸作为抗氧化剂，使用 苯甲酸钠等作为防腐剂。在这些制剂中，还可以含有其他适当的增溶剂、崩解剂、润滑剂、着 色剂、分散剂或表面活性剂。
[0025] 本发明结合了多不饱和脂肪酸和茶黄素在降血脂方面的有点，所制备的药物相对 于现有技术取得了较大进步。本发明组合物在药效上具有协同作用，作用靶点互补，作用更 为全面。多不饱和脂肪酸主要是通过与胆固醇结合生成熔点低、易于运转、代谢和排泄的 酯，改变胆固醇体内分布，减少血管壁中脂酯沉积而发挥降血脂的作用；茶黄素是通过减少 胃肠道对于脂质的消化吸收，促进体内脂质的氧化代谢发挥降血脂作用。多不饱和脂肪酸 是极易氧化的物质，而茶黄素具有显著的体内体外抗氧化活性，二者联用能使药物更为稳 定，减少生产使用过程中外因导致的药物氧化失效。此外，多不饱和脂肪酸长期服用容易 组阻腻脾胃，影响脾胃功能，茶黄素的扩血管作用能显著改善胃肠微循环功能，同时也能改 善因脂质沉积出现的血管紧张状况，二者联用不仅能消除多不饱和脂肪酸的副作用，还能 促进药物的吸收利用以及对高脂血症并