阿地米屈在上皮功能障碍治疗中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明的目的是上皮功能障碍治疗中使用的阿地米屈（Adelmidrol)。
【背景技术】
[0002] 十六酰胺乙醇（PEA)是一种内源的脂质N-丙烯酰胺物质，其对神经性炎 症和疼痛的作用已经被广泛证实[CalignanoA.etalEurop.J.Pharmacol. 2001 ; 419:191-198；SkaperS.D.etalMolNeurobiol. 2013 ；48:340-352；SkaperS.D.et al.Inflammopharmacology. 2014 ;22:79-94]。在药学水平上，目前认为PEA内源水平的升 高对确定由于不同发病机理原因引起的神经性炎症和疼痛机制的控制是重要的，且与人类 和动物两者中的许多疾病相关[PetrosinoS.etalWSAVA/FECAVAWorldSmallAnimal Congress2008；RichardsonD.etal.ArthritisResearch&Therapy2008 ；10(2) ；R43 ； GhafouriN.etalPLoSONE2011 ；6 (11)；NaccaratoM.etalLipidsinHealthand Disease2010 ;9:47]。目前已经提出了两种不同的药学方法来得到该升高。
[0003] 第一种方法是基于全身口腔或舌下给予PEA:在该情况中，由于脂质分子在水中 的高度不溶性，所以必须以微粒（粒径在2至10微米之间的范围内）或超微粒（粒径在 0. 8至6微米之间的范围内）形式给予PEA[EP1207870B1 ;W0 2011/027373A1]。
[0004] 另一方面，第二种方法是基于抑制特定PEA的活性-降低酶活性，S卩，FAAH(脂肪 酸酰胺水解酶）和NAAA(N-酰基乙醇胺酸酰胺酶）；该抑制通过全身给予能够阻断PEA降 解的所述水解酶的合成抑制剂[PiomelliD.etalCNSDrugReviews2006;12:21-38; FiasellaA.ChemMedChem2014EpubofPrint]得到。然而，由于通过阻断特定降解酶阻 断PEA的降解对应于防止需要返回至磷脂的PEA组分乙醇胺和十六酸的再利用（这是必要 的），"根据要求"由该磷脂生物合成PEA至细胞，所以该方法蕴含着严重的问题，还存在的 问题是，虽然发现全身口腔给予微粒或超微粒形式的PEA是有效且安全的[SkaperS.D.et alInflammopharmacol. 2014；22:79-94；EspositoE.etal. ,MiniRevMedChem. 2013 ； 13:237-55]，但是因为由于该重要脂质分子的高度疏水性，以该方式生产药学有效量的PEA 的难度，所以局部使用膏体或溶液形式是非常困难且无效的。
[0005] 阿地米屈也是具有高度的水溶解性及良好的脂质溶解性的合成的N-酰基酰胺分 子（Ν，Ν'-双（2-羟基乙基）壬二酰胺）。
【发明内容】
[0006] 本专利的发明人出人意料地发现，在使阿地米屈与上皮细胞（如角化细胞）接触 时，其能够导致ΡΕΑ内源水平的重要升高，而不干扰ΡΕΑ降解酶（FAAH和/或ΝΑΑΑ)的活性。 通过用于多种用途的合适药物形式，该发现使得对外部（皮肤、粘膜与皮肤的生殖组织、口 腔粘膜）和/或内部上皮细胞（膀胱上皮、输尿管粘膜、精囊的粘膜、消化系统的粘膜、滑膜 的内皮细胞层、呼吸道的粘膜），对人类和动物中的不同器官的上皮细胞疾病的有效药理作 用。
[0007] 通过将相同的阿地米屈与能够调节（但不是阻断）PEA降解酶活性的物质相结合 增加十六酰胺乙醇的局部水平来增强阿地米屈的活性，它也是有用的。具体地，可以使用国 际申请公开号W0 2013/121449A1中描述的PEA噁唑啉。
[0008] 因此，本发明的一个目的是用于治疗人类或动物中的上皮组织功能障碍的阿地米 屈。
[0009] 本发明的进一步目的是用于治疗人类或动物中的上皮组织功能障碍的药物制剂， 该制剂包含阿地米屈，其可选地与选自由以下组成的组中的活性成分结合：十六酰胺乙醇 的噁唑啉衍生物、抗菌剂、反式创伤酸（trans-traumaticacid)和透明质酸或它们的衍生 物。
[0010] 由通过非限制性实施例的方式提供的其优选实施方式的以下描述，本发明的进一 步特征和优势将变得显而易见。
【附图说明】
[0011] 图1示出了用ΙΟμΜ阿地米屈刺激24小时的HaCaT细胞中的AEA、2-AG、PEA和 0ΕΑ的内源水平；
[0012] 图2示出了使用数显卡尺对膝盖水肿的评估-从左向右：非0A;0A+盐水；0A+阿 地米屈1. 5微克/25微升；0A+阿地米屈15微克/25微升；0A+阿地米屈150微克/25微升 (ANOVA;Tukey测试）；
[0013] 图3示出了滑液中的生物化学标记物TNF-α的评估（单向ANOVATukey测试）。
【具体实施方式】
[0014] 本发明涉及用于治疗人类或动物中的上皮组织功能障碍的阿地米屈。
[0015] 阿地米屈是壬二酸的合成衍生物的国际非专利药品名称（INN)，壬二酸是天然存 在的饱和二羧酸。事实上，壬二酸已经在人体中发现且它的等离子体水平在20-80ng/ml之 间的范围内。
[0016] 化学上，阿地米屈是N，N'_双（2-羟基乙基）壬二酰胺；由于其具有能够促进在水 和有机溶剂两者中的溶解的亲水性质和亲脂性质，所以该分子具有两亲性行为。这些特征， 与包含阿地米屈的热灭菌溶液的可能组合，使该分子高度适用于外表面和内部上皮细胞的 局部应用。
[0017] 用根据本发明的阿地米屈治疗的上皮功能障碍优选地选自由以下组成的组：具 有不同病因的口咽和食管吞咽困难；胃食管反流；环咽肌失弛缓症；食管失弛缓症；具有 不同病因的口腔炎；老年人中的老年性吞咽困难（Presbiphagia);猫齿龈口炎；还与牙髓 学/矫畸术以及牙齿移植干预相关的牙周病；灼口综合征（BMS);眼睑浮肿；睑炎；睑结 膜炎；眼睑的内转（睑内翻）和外翻（睑外翻）；具有不同病因的角膜炎和角结膜炎（例 如，表面点状角结膜炎）；具有不同病因的角膜损伤；泪液膜的质量-量改变；泪囊炎；葡 萄膜炎；青光眼；耳朵的耵聍腺疾病；狗和猫中的耳血肿；狗和猫中的蝇蛆病发炎；蹄皮炎 (Pododermatites);鼻炎、鼻气管炎、急性和慢性鼻咽炎（rhinopharyngites);急性和慢性 咽炎；急性和慢性支气管炎；鼻窦炎、鼻炎鼻窦炎（Rinosinusites);支气管哮喘；脱发；狗 和猫中的鼻皮肤病；急性和慢性涎腺炎（sialadenites);神经性瘙痒；归因于尿路上皮的 改变，具体地间质性膀胱炎、由于全身化疗引起的膀胱炎、由于局部化疗如表阿霉素或丝裂 霉素引起的膀胱炎、由于盆腔放疗引起的膀胱炎的具有不同病因的膀胱疼痛综合征；慢性 和/或复发性膨大细胞；归因于上皮细胞改变的胃肠功能紊乱；肛肠段疾病，特别是后脱 肛、直肠炎（proctites)、粘膜脱肛、痔疮、肛门皲裂、肛周瘙痒、狗的肛门囊疾病和其他会阴 功能障碍；中小型脉管炎以及具体地肉芽肿血管炎、由于免疫络合物引起的血管炎；第二 性腺体以及具体地精囊和输精管的炎症；人和兽领域的颂面疼痛综合征；与类风湿关节炎 和骨关节病相关的滑膜炎。
[0018]用于旨在用于人类和动物中的局部应用的药物形式（膏体、凝胶、贴剂）中的阿地 米屈的浓度在〇. 2%至7. 0%之间的范围内。
[0019] 在应用于内部上皮细胞的溶液（膀胱内灌注、精囊中的输液、关节腔中的引入液、 喷雾溶液）中，应当以〇. 3%至5. 0%之间范围内的浓度使用阿地米屈。
[0020] 用于人类和动物两者中的局部应用的药物形式（膏体、凝胶、贴剂）的量〇· 01至 0.5ml/cm2上皮组织（例如，皮肤、粘膜）之间的范围内；从而，阿地米屈的给予剂量不超过 分子的LD5。的大于10%，其是在实验动物中以及通过以2-3g/kg体重口腔给予计算的。
[0021] 以旨在用于内部上皮细胞（膀胱内灌注、精囊中的输液、关节腔中的引入液、喷雾 溶液）的溶液的形式给予的阿地米屈的量在〇. 5至20mg/Kg体重之间的范围内。
[0022] 应当认识到的是，可能需要根据患者的年龄和重量以及根据治疗病症的临床严重 度进行剂量的频繁改变。最后，将由治疗医生或兽判断准确剂量和给予途径。
[0023]可以与选自由以下组成的组中的活性成分组合给予阿地米屈：十六酰胺乙醇的噁 唑啉衍生物、抗菌剂、反式创伤酸和透明质酸或它们的衍生物。
[0024] 抗菌剂优选地选自松果菊提取物、须松萝提取物、地衣酸、植物鞘氨醇、溴硝醇和 它们的混合物。
[0025] 在阿地米屈与透明质酸和反式创伤酸组合的情况中，优选地，后两种活性成分将 以透明质酸钠反式创伤酸复盐（sodiumhyaluronatetrans-traumatatedoublesalt)的 形式存在。
[0026] 当与以上定义的活性物质组合给予阿地米屈时，可以提供组合（S卩，在相同的药 物制剂中）、单独或顺序给予。
[0027] 根据本发明的药物制剂可以具有按重量计的以下组成，余量仅涉及活性成分（因 此，不包括载体和赋形剂）：
[0028]阿地米屈 50-100%，
[0029]PEA的噁唑啉衍生物0-5 %，
[0030]透明质酸或它的衍生物0-5%，
[0031] 反式创伤酸0-5%，
[0032]抗菌剂 0-1 %。
[0033]用阿地米屈的治疗是局部的（在外部