专利名称：治疗炎症和免疫系统障碍的新治疗方法
治疗炎症和免疫系统障碍的新治疗方法相关专利串请的交叉引用本申请要求享有2009年11月23日提交的美国临时申请61/263，517的权益，其以引用的方式全文纳入本文。
背景技术：
在对损伤、癌症和微生物侵袭等应答时，人和其他动物进行炎性应答以控制病理状态和开始修复过程。在炎症期间，包括T-淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的多种免疫细胞被募集至这样的位点，即它们会在此产生细胞因子来促进免疫应答。在这些细胞因 子中，肿瘤坏子因子-α (TNF-α)是介导免疫应答的主要促炎蛋白之一。尽管促炎细胞因子的作用是保护性的，但它们的过量产生可能对宿主会有不利作用。实际上，促炎细胞因子的不受控诱导可导致并发症，例如低血压、器官衰竭甚至死亡U。在感染的急性阶段，例如在脓毒症的情况下，公知TNF- a的不受控产生可对宿主造成有害作用。脓毒症是非冠心病加护病房中的第二常见死亡原因，并且是所有高收入国家中第十大死亡原因3。导致脓毒症的感染的临床结果主要与细菌内毒素(例如，脂多糖[LPS])对宿主免疫细胞——尤其是单核细胞或巨噬细胞——的过度刺激有关4，5，6。LPS过度刺激的巨噬细胞还会产生高水平的介导物，例如白细胞介素-I (IL-I)、IL-6和TNF-a 7。这些介导物牵涉到脓毒症的发病机理之中，并且被发现是对宿主死亡起作用的因子。除在急性期反应中起作用外，TNF-a已被证明参与多种慢性疾病——包括肿瘤发生和类风湿性关节炎(RA)—的发展。TNF-a产生的失调已被证明参与肿瘤发生的不同阶段，包括肿瘤生长的起始8、细胞增殖9和侵入 ' 对于肿瘤细胞增殖，TNF-a上调特定的生长因子从而介导恶性生长。所述细胞因子促进有利于肿瘤迁移的血管发生，并因此在肿瘤转移中起到关键作用。例如，胶质母细胞瘤迁移和基质金属蛋白酶(MMP)的诱导在对TNF-a作用的反应中被显著增强n。在胶质母细胞瘤T98G细胞中这种MMP的诱导可通过用干扰素_g处理所述细胞而逆转12。TNF-a的不受控产生与许多急性和慢性神经变性病症有关，所述病症包括中风、脑外伤、脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和帕金森病。研究表明TNF-a在损伤后在脑中快速上调，并且其在炎性过程中发挥关键作用。例如，研究表明脑血管病一包括缺血性中风一与神经细胞中炎症介导的反应有关。同样，已发现TNF- a的表达增强与帕金森病患者的黑质中的神经胶质细胞有关。除炎症外，TNF-a的毒性作用及其作为局部缺血介质的作用还可涉及许多其他机制。例如，脑和血液中的响应于脂多糖(LPS)的TNF-a增加似乎促进了脑干血栓形成和出血的增加，以及中风敏感性/风险的增加。另外，TNF-a增加了血脑屏障通透性且产生了软脑膜动脉收缩，其可促进局部缺血性脑损伤。此外，TNF-a似乎对毛细血管有直接毒性作用。具体而言，TNF-a增加了毛细血管通透性且打开了血脑屏障，显然这是通过增加损伤基质的金属蛋白酶(明胶酶B)产生实现的，该金属蛋白酶也在局部中风之后的早期表达。TNF-a也引起对髓磷脂和少突胶质细胞的损伤且增加了星形细胞增殖，因此潜在地促进脑损伤期间的脱髓鞘作用和活性神经胶质增生。TNF- α介导的急性和慢性疾病发病的其他实例包括类风湿性关节炎和炎性肠病。类风湿性关节炎患者在滑膜组织中有低级隐性炎症。已经知道，TNF-α在发炎关节处的过量产生导致对关节软骨和周围骨的缓慢破坏。另外，炎性应答——包括TNF-α产生——可在脑血管病和心血管疾病(CVD)的发病中发挥重要作用，所述脑血管病包括缺血性中风。已表明TNF-a可使动脉粥样硬化生成和动脉粥样硬化斑块不稳定，使得其破裂，导致CVD患者发生心肌梗塞或中风。此外，研究已证明TNF-a介导的疾病发病可能与微生物、细菌和病毒感染有关。细胞因子(如TNF-a )在对抗侵袭病原体的防御中起作用，所述病原体例如分支杆菌、流感病毒、SARS-冠状病毒和反转录病毒包括HIV。但是，许多微生物和病毒也已发展了多种免疫抑制机制，其引起蛋白信号转导激酶和转录因子以及TNF-a信号传导通路中涉及的其他组分的功能障碍
除了 TNF-a的不受控产生以外，处于患病情况下的免疫细胞被细胞因子、微生物化合物或二者活化以生成氧化氮(NO)。氧化氮的生成是真正免疫系统细胞的特征，所述免疫系统细胞例如树状突细胞、NK细胞、肥大细胞和吞噬细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、枯否细胞(Kupffer cell)、嗜酸性细胞和中性粒细胞以及免疫反应中涉及的其他细胞。NO的许多靶标自身是调节分子，例如转录因子和多种信号转导级联的组分。免疫应答中涉及的另外关键介质进一步包括干扰素如干扰素-Y (IFN-Y);白细胞介素家族如白细胞介素-I (IL-I)、白细胞介素-2 (IL-2)、白细胞介素-3 (IL-3)、白细胞介素-4 (IL-4)、白细胞介素-5 (IL-5)、白细胞介素_6 (IL-6)、白细胞介素_7 (IL-7)、白细胞介素-8 (IL-8)、白细胞介素-9 (IL-9)、白细胞介素-10 (IL-10)、白细胞介素-11 (IL-Il)、白细胞介素-12(IL-12)、白细胞介素-13(IL-13)、白细胞介素-14(IL-14)、白细胞介素-15 (IL-15)、白细胞介素-16 (IL-16)、白细胞介素-17 (IL-17)、白细胞介素-18 (IL-18)、白细胞介素-19(IL-19)、白细胞介素-20(IL-20)、白细胞介素-21(IL-21)、白细胞介素-22 (IL-22)、白细胞介素-23 (IL-23)、白细胞介素-24 (IL-24)、白细胞介素-25 (IL-25)、白细胞介素-26(IL-26)、白细胞介素-27(IL-27)、白细胞介素-28 (IL-28)、白细胞介素-29 (IL-29)、白细胞介素-30 (IL-30)、白细胞介素-31 (IL-31)、白细胞介素-32 (IL-32)、白细胞介素-33 (IL-33)、白细胞介素-34 (IL-34)、白细胞介素-35 (IL-35)；白细胞介素受体家族；巨噬细胞炎性蛋白家族如巨噬细胞炎性蛋白2(MIP-2)和巨噬细胞炎性蛋白la (MIP-Ia);巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF);和单核细胞趋化蛋白(MCP-I)。靶向炎性介质(如TNF-a和氧化氮)的不受控产生在治疗炎性和免疫病症中起到的作用日益增加。使用外源性抗炎治疗控制免疫过度活化的不利作用会是特别理想的。近年来，已经开发了用来中和TNF-a并抑制其不利的促炎症作用的免疫治疗物。例如，由于TNF-a加重神经变性疾病中的局部缺血性损伤，用于阻断内源性TNF-a的试剂已显示出具有神经保护性。这些试剂包括可溶性TNF-α受体(Enbrel)和抗TNF-α的抗体(英夫利昔单抗)。虽然它们在阻断疾病发展中是新颖且有效的，但它们是非常昂贵的治疗方案。此外，非甾体抗炎药(NSAID)—包括阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛一公知用于改善与炎性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠病)相关的急性和慢性疼痛。然而，它们对于治疗晚期类风湿性关节炎和相关自身免疫性疾病无效。对于这些病症，使用类固醇和细胞毒性药物，例如甲氨喋呤和环磷酰胺。这些药物和严重副作用一包括胃肠刺激、严重出血和骨髓抑制一相关。需要开发抑制TNF- α和NO的病理性产生的新型疗法以帮助治疗这些急性和慢性疾病。
发明内容
本发明提供了用于治疗炎症和/或调节免疫应答的新型的且有利的治疗方法。本文具体举例的有川芎内酯A(Sen A)和Z-藁本内酯(Z-Lig)——分离自中药材川芎
(Ligusticum chuanxiong(LCX))的化合物-的治疗用途。本发明的治疗方法可以通过
对需要这类治疗的受试者给予有效量的具有下式的分离的化合物而用于调节TNF-α的产生
·
办
权利要求
1.一种治疗受试者以减少炎症和/或调节免疫应答的方法，其中所述方法包含对需要该治疗的受试者给予有效量的具有下式的分离的化合物
2.权利要求I的方法，其中所述受试者是人。
3.权利要求I的方法，其中所述化合物选自
4.权利要求I的方法，其中所述方法是用于减少炎症。
5.权利要求I的方法，其中所述方法用于减少TNF-α产生。
6.权利要求I的方法，其中所述方法用于减少氧化氮产成。
7.权利要求I的方法，其中所述方法用于降低TNF-amRNA稳定性。
8.权利要求I的方法，其中所述方法用于治疗选自以下的病症感染、由环境毒素引起的炎症、自身免疫病症、神经变性疾病、心血管疾病、脑血管疾病、肠炎症、感染后相关的神经学上的神经痛、带状疱疹、慢性疲乏综合征、由并发感染或对病原体侵袭的免疫过度反应引起的炎症、变态反应、移植物排斥、病理性免疫细胞增殖或活性，以及呼吸道炎症。
9.权利要求I的方法，其中所述方法用于治疗选自以下的病症缺血性中风、类风湿性关节炎、银屑病、心血管疾病、脑血管疾病、炎性肠病、感染性休克、移植物抗宿主排斥、水痘带状疱疹感染、单纯疱疹感染、巨细胞病毒感染、单纯疱疹病毒-8感染、神经痛，以及与带状疱疹再活化相关的神经衰弱。
10.一种治疗患有与TNF-α过量产生相关的病症的受试者的方法，其中所述方法包含对需要该治疗的受试者给予有效量的具有下式的分离的化合物
11.权利要求10的方法，其中所述受试者是人。
12.权利要求10的方法，其中所述化合物选自
13.一种治疗受试者以减少炎症和/或调节免疫应答的方法，其中所述方法包含 (a)测定所述受试者中一种或多种免疫系统标记物的存在情况和/或水平；和(b)对需要该治疗的受试者给予有效量的具有下式的分离的化合物
14.权利要求13的方法，其中所述标记物的存在情况和/或水平是在所述受试者的体液样品中测定。
15.权利要求14的方法，进一步包含步骤(c):在步骤(b)之后测定所述受试者中一种或多种免疫系统标记物的存在情况和/或水平。
16.权利要求15的方法，其中步骤(c)随着时间重复进行。
17.权利要求14的方法，其中所述受试者是人。
18.权利要求14的方法，其中所述化合物选自
19.权利要求13的方法，用于治疗选自以下的病症感染、由环境毒素引起的炎症、自身免疫病症、神经变性疾病、心血管疾病、脑血管疾病、肠炎症、感染后相关的神经学上的神经痛、带状疱疹、慢性疲乏综合征、由并发感染或对病原体侵袭的免疫过度反应引起的炎症、变态反应、移植物排斥、病理性免疫细胞增殖或活性，以及呼吸道炎症。
20.权利要求13的方法，用于治疗选自以下的病症缺血性中风、类风湿性关节炎、银屑病、心血管疾病、脑血管疾病、炎性肠病、感染性休克、移植物抗宿主排斥、水痘带状疱疹感染、单纯疱疹感染、巨细胞病毒感染、单纯疱疹病毒-8感染、神经痛，以及与带状疱疹再活化相关的神经衰弱。
全文摘要
本发明提供了一种通过调节TNF-α和氧化氮产生而治疗炎症和免疫病症的方法。所述方法包含给予具有下式(I)的化合物
文档编号A61P37/06GK102844027SQ201080062140
公开日2012年12月26日 申请日期2010年11月8日 优先权日2009年11月23日
发明者A·S·刘, L·H·C·杨, C·T·欧, H·Y·罗 申请人:培力(香港)健康产品有限公司, 港大科桥有限公司