多官能氮氧衍生物的前药及其用图
【技术领域】
[0001] 本申请提供包含氮氧供体（nitric oxide donor)和活性氧物质（reactive oxygen species, R0S)降解催化剂的化合物的前药，及其药学组合物。
【背景技术】
[0002] 美国专利6, 448, 267、6, 455, 542和6, 759, 430公开了，尤其是包含氮氧供体 和O2清除剂、能够充当氮氧源并作为ROS降解催化剂的1-吡咯烷基氧、1-哌啶基氧 (l-piperidinyloxy)和1-氮杂环庚烷基氧（Ι-azepanyloxy)衍生物，它们的制备，和它们 在治疗各种与氧化应激或内皮功能障碍相关的病况例如糖尿病和心血管疾病中的用途。
[0003] 国际公开号WO 2012/093383公开了使用美国专利6,448, 267、6, 455, 542和 6, 759, 430所公开的化合物，用于治疗脓毒症和与之相关的病况的方法和组合物；国际公 开号WO 2011/092690公开了用那些化合物来预防、治疗或管理肺动脉高压（PAH)的方法和 组合物；国际公开号WO 2013/005216公开了用于预防和治疗肾缺血-再灌注损伤的方法和 组合物；和国际公开号WO 2013/190497公开了用于治疗Cl2吸入肺损伤（CILI)的方法和 组合物。各个和所有这些专利和专利公开的全部内容通过引用以其全部内容并入本文，如 同在本文中全部公开。
[0004] 如国际公开号TO 2013/005216所示，美国专利号6, 448, 267、6, 455, 542和 6, 759, 430所公开的化合物，特别是在前述国际公开中特别示例用于治疗脓毒症、PAH、 肾缺血再灌注损伤和CILI的3-硝基氧甲基-2, 2, 5, 5-四甲基吡咯烷基氧，本文标识为 R-100,在水中高度不可溶，但是在特定的有机溶剂例如二甲基亚砜（DMSO)中、或者可选 地当与例如羟丙基环糊精（HPCD)等羟烷基环糊精配制为包合配合物时是可溶的。药物 组合物中包含的此类有机溶剂可能有毒，并因此优选避免。HPCD相对耐受良好，但必须以 >20:1 (HPCD:R-100)的比例与R-100掺和，以便完全溶解所述化合物。HPCD临床给药的安 全性上限是未知的，但通过静脉途径用于人体所批准的最大量是每日7克的量。考虑到用 于溶解R-100和HP⑶的最低可用比例为20:1，和每天7克HP⑶的限制，按这样的静脉内剂 型输送的R-100的最大量应为每天350mg。
【发明内容】
[0005] 为了克服上述限制，制备了 R-100的前药，例如2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧甲 基）吡略烧_1_基乙酸酯，本文中标识为R_l〇7。te讶地发现，R _l〇7在暴露于血楽之前是 稳定的油，暴露于血浆之后易转化为其相应的1-吡咯烷基氧衍生物R-100。R-107的密度 为I. 12mg/ml，并可以纯的形式或例如稀释在聚乙二醇（PEG)-400中，通过多种途径例如静 脉内、肌内、皮下和局部，例如向皮肤、伤□、溃疡、□腔、阴道和肛管来给药。
[0006] -方面，本发明由此提供通式I的化合物：
[0007]
[0008] 或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0009] 其中
[0010] 札各自独立地选自 H、-〇H、-COR 4、-C00R4、-0C00R4、-OCON (R4) P-(C1-C16)亚烷基-C OOR4、-CN、-NO 2、-SH、-SR4、- (C1-C16)烷基、-0- (C1-C16)烷基、-N (R4) 2、-CON (R4) 2、-SO2R4、-SO2NH R 4、-S ( = 0) R4或式-X ^X2-X3的氮氧供体基团，其中X i不存在或选自-0-、-S-或-NH- ;X 2不 存在或为任选地被一个或多个-ONO2基团取代的（C 亚烷基；并且&为-NO或-ONO 2， 前提是至少一个&基团为氮氧供体基团；
[0011] 私各自独立地选自（C1-C16)烷基、（C2-C16)烯基或（C 2-C16)炔基；
[0012] R3选自（C「C1Q)烷基、（C3-C iq)环烷基、（C6-C14)芳基或4-12元杂环基，其各自可 任选地被-oh、-cor 5、-C00R5、-(C1-C8)亚烷基-C00R 5、-CN、-N02、-(C1-C8)烷基、-0-(C 1-C8) 烷基、-N (R5) 2、-CON (R5) 2、-SO2R5、-SO2NHR5或-S ( = 0) R 5取代；
[0013] &各自独立地选自H、（C「Cs)烷基、（C3-C iq)环烷基、（C6-C14)芳基或4-12元杂环 基，除!1以外，各自可任选地被-0!1、-〇)1? 5、-〇)01?5、-0〇)01?5、-0〇^0?5) 2、-((：1-(：8)亚烷基-〇 00R5、-CN、-N02、-SH、-SR5、- (C1-C8)烷基、-0- (C1-C8)烷基、-N(R5) 2、-CON(R5) 2、-SO2R5、-SO2N 5或4( = 0)R5 取代；
[0014] 馬各自独立地选自H、（C「Cs)烷基、（C3-Ciq)环烷基、（C 6-C14)芳基或4-12元杂环 基；和
[0015] η是1至3的整数。
[0016] 另一方面，本发明提供含有如上文所定义的通式I的化合物，或其对映异构体、非 对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体的药物组 合物。本发明的化合物和药物组合物对于预防、治疗或管理与氧化应激或内皮功能障碍相 关的疾病、病症或病况有用。
[0017] 在进一步的方面，本发明涉及如上文所定义的通式I的化合物，或其对映异构体、 非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐或溶剂化物，用于预防、治疗或管理与氧化应 激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病况。
[0018] 还在另一方面，本发明涉及如上文所定义的通式I的化合物，或其对映异构体、非 对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于预防、治疗或管理与氧 化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病况的药物组合物中的用途。
[0019] 还在另一方面，本发明涉及在有需要的个体中预防、治疗或管理与氧化应激或内 皮功能障碍相关的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向所述个体给予有效量的如上 文所定义的通式I的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的 盐或溶剂化物。
【附图说明】
[0020] 图1A-1F示出说明从假处理小鼠（1A，1B);用C12+HPCD处理的动物（1C);用Cl 2+ 盐水处理的动物（ID);用Cl2+R-100,80mg/kg/剂量，腹腔注射（IP)处理的动物（IE);和如 实施例16所记述的，用Cl 2+R-107，100mg/kg/剂量，腹腔注射处理的动物（IF)所取得的苏 木精/伊红-染色的肺切片的代表性显微照片。
[0021] 图2示出，R-107 (100mg/kg/剂量）及其对应的1-吡咯烷基氧，R-100 (80mg/kg/ 剂量），在暴露于含Cl2 (400ppm)的空气60分钟之后的2和6小时给药，显著减轻小鼠在暴 露后24小时的CILI，如改进的组织学评分所示。
【具体实施方式】
[0022] -方面，本发明提供如上文所定义的通式I的1-吡咯烷基-、1-哌啶基-和 1-氮杂环庚烷基-酯衍生物，包括1至4个氮氧供体基团和ROS降解催化剂，即，超氧阴 离子（O 2)清除剂。本申请的化合物事实上在酯键（O-C(O)R3)水解时是相应的羟基胺或 N-羟基（N-OH)化合物的前药，并且那些羟基胺化合物然后在体内氧化成它们相应的氮氧 衍生物（nitroxid derivatives)，更特别地是前文美国专利号6, 448, 267、6, 455, 542和 6, 759, 430公开的1-吡咯烷基氧、1-哌啶基氧和1-氮杂环庚烷基氧衍生物。因此预期本 发明的化合物在所有那些临床指征中有效，其中前述1-吡咯烷基氧、1-哌啶基氧和1-氮杂 环庚烷基氧衍生物是有益的。
[0023] 如本文所使用的术语"烷基"通常意指有1-16个碳原子的直链或支链饱和烃基， 并包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、 2, 2-二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正^^一烷基、正十二烷基、正 十二烷基、正十四烷基、正十五烷基和正十八烷基等。优选（C 1-C8)烷基，更优选（C1-C4)烧 基，最优选甲基和乙基。术语"烯基"和"炔基"通常意指有2-16个碳原子和分别有1个 双或三键的直链和支链烃基，并包括乙烯基、丙烯基、3- 丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-辛 稀-1-基、3_壬烯基和3_癸烯基等，和丙炔基、2_ 丁块-1-基、3_戊块-1-基、3_己炔基、 3_辛炔基和4-癸炔基等。优选C2-C6烯基和炔基，更优选C 2-C4烯基和炔基。
[0024] 术语"亚烷基"通常意指有1-20个碳原子的二价直链或支链烃基，并包括例如亚 甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、2-甲基亚丙基、亚戊基、2-甲基亚丁基、亚己基、2-甲基亚戊 基、3-甲基亚戊基、2, 3-二甲基亚丁基和亚庚基、亚辛基等。优选（C1-C8)亚烷基，更优选 (C「C 4)亚烷基，最优选（C「C2)亚烷基。
[0025] 如本文所使用的术语"环烷基"意指有3-10个碳原子的环烃基或二环烃基，例 如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、二环[3. 2. 1]辛基和二环 [2. 2. 1]庚基等。优选（C5-Cw)环烷基，更优选（C5-C7)环烷基。
[0026] 术语"芳基"表示有6-14个碳原子，由单个环或者稠合或通过共价键连接的多个 环构成的芳族碳环基，例如但不限于苯基、萘基、菲基和联苯基。
[0027] 术语"杂环"表示含有至少一个碳原子和1至3个选自硫、氧或氮的杂原子的4-12 个原子的单-或多-环非芳族环，其可以是饱和的或不饱和的，即，含有至少一个不饱和键。 优选5-或6-元杂环。如本文所使用的术语"杂环基"指的是通过从任何环原子上除去氢 而从如本文所定义的杂环衍生得到的任何单价基（univalent radical)。此类基团的实例 包括但不限于哌啶子基、4-吗啉基或吡咯烷基。
[0028] 如本文所定义的术语"氮氧供体基团"指的是式-X1-X2-X 3的任何基团，其中X 1可 不存在或选自-〇-、-S-或-NH-;X2可不存在或为可选地被一个或多个-ONO 2基团取代的 (C1-CJ亚烷基，和&为-NO或-ONO 2。特定的氮氧供体基团为，其中X1不存在或为-0-; X2不存在或为-(C1-C6)亚烷基，优选-(C1-C 3)亚烷基，更优选亚甲基；X3S-NO或-ONO2,优 选-ONO 2，且所述亚烷基可选地如上文所限定地取代的那些氮氧供体基团。根据本发明，通 式I的化合物可包括一个氮氧供体基团，或者不只一个相同或不同的氮氧供体基团。
[0029] 在某些实施方案中，本发明的化合物是通式I的化合物，其中R1各自独立地为 !1、-〇)01? 4、-〇^〇?4)2或氮氧供体基团；1?4为!1。
[0030] 在某些实施方案中，本发明的化合物是通式I的化合物，其中R2各自独立地为 (C「C S)烷基，优选（C「C4)烷基，更优选甲基或乙基。在特定的此类实施方案中，R2基团是 相同的。
[0031] 在某些实施方案中，本发明的化合物是通式I的化合物，其中私为（C1-C 8)烷基，优 选（C1-C3)烷基，任选地被被-OH、-N (R5) 2或-COOR 5优选在末端碳原子处取代，其中R 5各自 独立地为（C「CS)烷基，优选（C「C2)烷基，或H。特别地在此类实施方案中，私为（C「C S)烷 基，优选（C「C3)烷基，（C1-C8)亚烷基-OH，优选（C「C 3)亚烷基-OH，（C「CS)亚烷基-N(R5)2, 优选（C 1-C3)亚烷基-N (R5)2，或（C1-C8)亚烷基-COOR 5，优选（C1-C3)亚烷基-C00R5。
[0032] 在某些实施方案中，本发明的化合物是通式I的化合物，其中在所述氮氧供体 基团中，X 1不存在或为-〇-;x2不存在或为（C1-CJ亚烷基，优选-(C1-C 6)亚烷基，更优 选-(C1-C3)亚烷基，最优选亚甲基；X 3S -NO或-ONO 2，优选_0勵2;且所述亚烷基任选地被 一个或多个-ONO2基团取代。
[0033] 在某些实施方案中，本发明的化合物是通式I的化合物，其中R1各自独立地为 H、-C00R4、-CON(R4)2或氮氧供体基团；R2各自独立地为（C 1-C8)烷基，优选（C1-C4)烷基，更 优选甲基或乙基；R3为（C1-C8)烷基，优选（C1-C 3)烷基，任选地被被-OH、-N(R5)2S-COOR5 优选在末端碳原子处取代；R4SH5R5各自独立地为（C1-C 8)烷基，优选（C1-C2)烷基，或H ; 且在所述氣氧供体基团中，Xi不存在或为_〇_ 2不存在或为（Ci _C2。）亚烷基，优选-(C1-C6) 亚烷基，更优选-(C1-C3)亚烷基，最优选亚甲基；X3S-NO或-ONO 2，优选-ONO2;且所述亚烷 基任选地被一个或多个-ONO2基团取代。
[0034] 在某些实施方案中，本发明的化合物是通式I的化合物，其中札至R5和一个或多 个氮氧供体基团各自独立地选自由上述任一实施方案所定义的选择；且η为1、2或3,即式 Ia的1-吡咯烷基酯衍生物，式Ib的1-哌啶基酯衍生物，或式Ic的1-氮杂环庚烷基酯衍 生物（见表1)。
[0035] 在某些特定的实施方案中，本发明的化合物是表1中式Ia的化合物，其中吡咯烷 环3位的碳原子或吡咯烷环4位的碳原子、或二者各自连接至氮氧供体基团。更特别的此 类实施方案为这样的化合物，其中各个氮氧供体基团独立地为式-(C 1-C6)亚烷基-ONO2,优 选-(C1-C3)亚烷基-ONO2，更优选-CH2-ONO 2,或-o- (C1-C6)亚烷基-ONO2，其中所述亚烷基任 选地被一个或多个_〇繼2基团取代，或者是-ONO 2。
[0036] 在其它特定实施方案中，本发明的化合物是表1中式Ib的化合物，其中哌啶环3 至5位的一个、两个或三个碳原子各自连接至氮氧供体基团，即，（i)哌啶环3位的碳原子和 任选地哌啶环4或5位的一个或多个碳原子各自连接至氮氧供体基团；（ii)哌啶环4位的 碳原子和任选地哌啶环3或5位的一个或多个碳原子各自连接至氮氧供体基团；或（iii) 哌啶环5位的碳原子和任选地哌啶环3或4位的一个或多个碳原子各自连接至氮氧供体基 团。更特别的此类实施方案为这样的化合物，其中各个氮氧供体基团独立地为式-(C 1-C6) 亚烷基-ONO2，优选-(C「C 3)亚烷基-ONO2，更优选-〇12-0繼 2或(C「C6)亚烷基-ONO2，其 中所述亚烷基任选地被一个或多个-ONO 2S团取代，或者是-ONO 2。
[0037] 在进一步的特定实施方案中，本发明的化合物是表1中式Ic的化合物，其中氮杂 环庚烷环3至6位的一个、两个、三个或四个碳原子各自连接至氮氧供体基团，即，（i)氮杂 环庚烷环3位的碳原子和任选的氮杂环庚烷环4至6位的一个或多个碳原子各自连接至氮 氧供体基团；（ii)氮杂环庚烷环4位的碳原子和任选的氮杂环庚烷环3、5或6位的一个或 多个碳原子各自连接至氮氧供体基团；（iii)氮杂环庚烷环5位的碳原子和任选的氮杂环 庚烷环3、4或6位的一个或多个碳原子各自连接至氮氧供体基团；或（iv)氮杂环庚烷环 6位的碳原子和任选的氮杂环庚烷环3至5位的一个或多个碳原子各自连接至氮氧供体基 团。更特别的此类实施方案为这样的化合物，其中各个氮氧供体基团独立地为式-(C 1-C6) 亚烷基-ONO2，优选-(C「C 3)亚烷基-ONO2，更优选-〇12-0繼 2或(C「C6)亚烷基-ONO2，其 中所述亚烷基任选地被一个或多个-ONO 2S团取代，或者是-ONO 2。
[0038] 表1 :结构Ia、Ib和Ic，分别表示1-吡咯烷基-、1-哌啶基-和1-氮杂环庚烷 基-酯衍生物
[0040] 本文记述的通式Ia、Ib和Ic的具体化合物，其中各个R1基团独立地为H或氮氧 供体基团-CH2-ONO2，且R3为甲基、乙基或异丙基，在本文中用加粗字标识为化合物la i 3至 15? 3 (化合物1&1也标识为R-107)，并且其完整的化学结构在表2中示出。各个氮氧供体基 团为-ONO 2而不是-CH2-ONO2的相似化合物在本文中用加粗字标识为化合物lb i 3至15b i 3。 本文记述的通式Ia和Ib的其它具体化合物，其中一个R1基团为氮氧供体基团-CH 2-0N02， 另一 &基团不是H，且R 3为甲基、乙基或异丙基，在本文中用加粗字标识为化合物16a i 3和 Ha1 3，并且其完整的化学结构在表3中示出。氮氧供体基团为-ONO2而不是-CH2-ONO 2的相 似化合物在本文中用加粗字标识为化合物Wb13和17b i 3。本文记述的通式Ib的其它具体 化合物，其中一个R1基团为氮氧供体基团-O-CH 2-CH(ONO2) CH2-ONO2，其它R1基团为H，且R 3 为甲基、乙基或异丙基，在本文中用加粗字标识为化合物IS1 3，并且其完整的化学结构在表 3中示出。
[0041] 在具体的实施方案中，本发明的化合物为式Ia的化合物，即，η为1的通式I的 化合物，其中R 2各自为甲基；R3为甲基、乙基或异丙基；和⑴连接至吡咯烷环3位的碳原 子的R1基团为氮氧供体基团-CH 2-(^02;连接至吡咯烷环4位的碳原子的R i基团为H，即， 2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧甲基）吡咯烷-1-基乙酸酯，2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧甲 基）吡咯烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧甲基）吡咯烷-1-基异丁酸酯 (分别为化合物1&1、Ia2和Ia 3) ;(i)连接至吡咯烷环3位的碳原子的R1基团为氮氧供体基 团-ONO2;和连接至吡咯烷环4位的碳原子的R i基团为H，即，2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧） 吡咯烷-1-基乙酸酯，2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧）吡咯烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 5, 5-四 甲基-3-(硝基氧）吡咯烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物Ib1UbjP Ib3); (iii) 连接至吡咯烷环3和4位的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-CH2-ONO2，即， 2, 2, 5, 5-四甲基-3, 4-二（硝基氧甲基）吡咯烷-1-基乙酸酯，2, 2, 5, 5-四甲基-3, 4-二 (硝基氧甲基）吡咯烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 5, 5-四甲基-3, 4-二（硝基氧甲基）吡咯 烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物2&1、2a2和2a 3);或（iv)连接至吡咯烷环3和 4位的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-ONO 2，即，2, 2, 5, 5-四甲基-3, 4-二（硝基 氧）吡咯烷-1-基乙酸酯，2, 2, 5, 5-四甲基-3, 4-二（硝基氧）吡咯烷-1-基丙酸酯，和 2, 2, 5, 5-四甲基-3, 4-二（硝基氧）吡咯烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物21^、 2b2iP 2 b3) 〇
[0042] 在其它具体的实施方案中，本发明的化合物为式Ib的化合物，即，η为2的通式I 的化合物，其中R2各自为甲基；R3为甲基、乙基或异丙基；和⑴连接至哌啶环3位的碳原 子的R 1基团为氮氧供体基团-CH2-ONO2JP连接至哌啶环4和5位的碳原子的各个R i基团 为H，