表儿茶素及相关多酚的新类似物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了表儿茶素和相关多酚的新类似物、其多种官能化衍生物、其制备方 法、包含这些化合物的组合物及其使用方法。
【背景技术】
[0002] 多酚类天然产物由于其多种生物活性、其在食物中的存在、及其因此与人类健康 的相关性而当前受到关注。多酚类天然产物在其芳香环上具有两个或更多个羟基。
[0003] 代表性实例包括：(-)-表阿夫儿茶精（(-)-印iafzelechin)、（+)-儿茶素、（-)-表 儿茶素、（-)_没食子儿茶素、（-)_表没食子儿茶素、其各自的3-没食子酸酯以及两种 3-(30-甲基）-没食子酸酯，其在本文中统称为"儿茶素"。（+)-儿茶素、（-)-儿茶素、 ( +)_表儿茶素和（_)_表儿茶素是黄烧_3_醇类。
[0004] 这些黄酮醇类存在于人类饮食巧克力、水果、蔬菜和酒中，并且已发现其在治疗如 下疾病中的用途：急性冠脉综合征，包括但不限于心肌梗死和心绞痛；其他器官和组织中 的急性缺血性事件、肾损伤、肾缺血和主动脉及其分支的疾病；由医疗干预导致的损伤，包 括但不限于冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting，CABG)术和动脉瘤修 复；癌症；以及代谢性疾病、糖尿病和其他这样的疾病。
[0005] 虽然这样的多酚（包括儿茶素和表儿茶素）被广泛使用，但是其具有一些缺点，例 如低效力、不期望的药物效应动力学和药物代谢动力学特征。因此，需要改善多酚的效力、 药物效应动力学和药物代谢动力学特征。
[0006] -种实现这种效果的方法是获得表儿茶素的新类似物。可使用多酚的类似物以降 低或消除代谢物、提高母体药物的半衰期、降低实现期望效果所需的给药次数和/或创造 更有效和/或安全的药物。
[0007] 发明目的
[0008] 本发明的目的是提供新多酚类似物及其制备方法。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及式（I)的新多酚类似物。
[0011]其中，
[0012] A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl ;
[0013] B 独立地为 A 或羟基、OR11、NR11R12;
[0014] R1至Rw独立地为氢、氘、NH2、F、C1、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级 非环状或环状酰基、-C〇-〇R n、-〇C〇-〇Rn、-C0-NRnR12、-C0R n、-CRnR12、-〇-C〇-Rn、-CRnR 12、-0 -C0-NRnR12、0C0NHCHRnR 12、-0CRnR12、-0-C0-RnR12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可任选 地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR 11、NRnR12、C00R11、C0NRnR 12、0C0RnR12、0C0NRnR12、0S0 3Rn、 OSO2NR11R' NRnS02NR12、NR11SO3R 12取代；
[0015] 当任意两个相邻的R1至R 1(]为OH或NHR 11时，其可另外通过CR nR12、-(C = 0) n、-CO(CH2)n-、-C = S、C = NR12或-OSO3-连接在一起；其中 η = 1 至 2 ;
[0016] Rn和R 12独立地为氢，0Η，卤素，C16烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、 支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C 16烷氧基，COOR13, CH2COOR13, C (R13) 20C0R13, C (R13) 20C00R13, C (R13) 20C0N (R13) 2, C (R13) 2N (R13) COOR13或卤代烷基，芳基，被取 代的芳基，或者Rn和R 12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自Ν、0或S中的一个 或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
[0017] 或者A和R6可形成肟；
[0018] R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个 R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
[0019] 其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式（+)或顺式（_)或者两者的混合物。换言 之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。
[0020] 发明详述
[0021] 因此，本发明涉及式（I)的新多酚类似物。
[0023] 其中，
[0024] A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl ;
[0025] B 独立地为 A 或羟基、OR11、NR11R12;
[0026] R1至Rw独立地为氢、氘、NH 2、F、Cl、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级 非环状或环状酰基、-C〇-〇Rn、-〇C〇-〇R n、-C0-NRnR12、-C0Rn、-CRnR 12、-〇-C〇-Rn、-CRnR12、-0 -C0-NR nR12、0C0NHCHRnR12、-0CRnR 12、-0-C0-RnR12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可任选 地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR11、NRnR12、COOR 11、C0NRnR12、0C0RnR12、0C0NR nR12、0S03Rn、 OSO2NR11R' NRnS02NR12、NR11SO3R 12取代；
[0027] 当任意两个相邻的R1至R 6为OH或NHR 11，其可另外地通过CRnR12、- (C = 0) n、-CO(CH2)n-、-C = S、C = NR12或-OSO3-连接在一起；其中 η = 1 至 2。
[0028] Rn和R 12独立地为氢，0Η，卤素 ，C i 6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、 支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C 16烷氧基，COOR13, CH2COOR13, C (R13) 20C0R13, C (R13) 20C00R13, C (R13) 20C0N (R13) 2, C (R13) 2N (R13) COOR13或卤代烷基，芳基，被取 代的芳基，或者Rn和R 12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、0或S中的一个 或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
[0029] 或者A和R6可形成肟；
[0030] R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个 R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
[0031] 其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式（+)或顺式（_)或者两者的混合物。换言 之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。
[0032] 式I的本发明的新多酚类似物也可如式II的化合物所示；
[0034] 其中
[0035] A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl ;
[0036] B 独立地为 A 或羟基、OR11、NR11R12;
[0037] 札至 R 7和 R 9独立地为 H、D、NH 2、F、C1、羟基、-C〇-〇Rn、-C0-NRnR12、0C0NHCHR nR12、 _C0Rn、_CR nR12、_0_C0_Rn、 _CRnR12、_0_C0 _NRn_R12、_0CR nR12、_0_C0_RnR 12;
[0038] Rn和R 12独立地为氢，0H，卤素 ，C i 6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、 支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C 16烷氧基，COOR13, CH2COOR13, C (R13) 20C0R13, C (R13) 20C00R13, C (R13) 20C0N (R13) 2, C (R13) 2N (R13) COOR13或卤代烷基，芳基，被取 代的芳基，或者Rn和R 12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、0或S中的一个 或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
[0039] 或者A和R6可形成肟；
[0040] R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个 R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
[0041] 其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式（+)或顺式（-)或者两者的混合物。换言 之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。
[0042] 本发明的化合物
[0043] 本发明的化合物示于但不限于如表1所提供的实例。
[0044] 表1 :本发明的示例性化合物
[0059] 本发明的化合物包括：
[0060] I. (R，E)-2-(3,4-二羟基苯基）-5, 7-二羟基色烷-3-酮肟；
[0061] II.顺式（±) 3-羟基色烷-2-基）苯-1，2-二醇；
[0062] III.顺式（±) 2-(3,4-二羟基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0063] IV.顺式（±) 2- (4-羟基苯基）色烷-3，7-二醇；
[0064] V.顺式（±) 2- (3-羟基苯基）色烷-3，5-二醇；
[0065] VI.顺式（±) 2-(4-羟基苯基）色烷-3, 5-二醇；
[0066] VII.顺式（±) 2-(3-羟基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0067] VIII.顺式（±) 2-(4-羟基苯基）色烷-3, 5, 7-三醇；
[0068] IX. (2R，3S) -2- (3，4-二羟基苯基）-3-氨基色烷-5，7-二醇；
[0069] X. (2R，3R) _2_ (3,4_ 二羟基苯基）_3_ 氣色烧 _5, 7_ 二醇；
[0070] XI.顺式（±) 2-(3-羟基苯基）色烷-3-醇；
[0071] XII.顺式（±) 2-(4-羟基苯基）色烷-3-醇；
[0072] XIII.顺式（±) 2-(3,4-二羟基苯基）色烷-3, 5-二醇；
[0073] XIV.顺式（±) 2- (3-羟基苯基）色烷-3，5，7-三醇；
[0074] XV.顺式（±) 2-苯基色烷-3，5，7-三醇；
[0075] XVI.顺式（±) 2-(4-羟基苯基）-3_甲氧基色烷-7-醇；
[0076] XVII.顺式（±) 2-(3-甲氧基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0077] XVIII.顺式（±) 2-(3-羟基苯基）-7_甲氧基色烷-3-醇；
[0078] XIX.顺式（±) 7-甲氧基-2- (3-甲氧基苯基）色烷-3-醇；
[0079] XX.顺式（±) 3，7-二甲氧基-2- (4-甲氧基苯基）色烷；
[0080] XXI.顺式（±) 7-羟基-2-(4-羟基苯基）色烷-3-基乙酸酯；
[0081] XXII.顺式（±)4_(3,7_二羟基色烷-2-基）苯基乙酸酯；
[0082] XXIII.顺式（±) 3-羟基-2-(3-羟基苯基）色烷-7-基乙酸酯；
[0083] XXIV.顺式（±) 4-(7-乙酰氧基-3-羟基色烷-2-基）苯基乙酸酯；
[0084] XXV.顺式（±) 2-(4-乙酰氧基苯基）色烷-3, 7-二基二乙酸酯；
[0085] XXVI. 2-(3-甲氧基-4-甲基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0086] XXVII.2-(3-羟基-4-甲基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0087] XXVIII. 2_ (4_ 氣 _3_ 甲氧基苯基）色烧 _3, 7_ 二醇；
[0088] XXIX. 2_ (4_ 氣 _3_ 羟基苯基）色烧 _3, 7_ 二醇；
[0089] XXX. 2- (3-羟基苯基）丙氧基色烧醇；
[0090] XXXI.顺式（±) 2-(3,4-二羟基-2-甲基苯基）色烷-3, 5, 7-三醇；
[0091] XXXII.顺式（±) 2-(2-氟-3,4-二羟基苯基）色烷-3, 5, 7-三醇；
[0092] XXXIII.顺式（±) 2-(2-氟-4, 5-二羟基苯基）色烷-3, 5, 7-三醇；
[0093] XXXIV.顺式（±) 2- (3-氟-4-羟基苯基）色烷-3，5，7-三醇；
[0094] XXXV.顺式（±) (2- (3，4-二羟基-5-甲基苯基）色烷-3，5，7-三醇；
[0095] XXXVI. (2R，3R)-2-(3,4-二羟基苯基）色烷-4,4-d2-3,5,7-三醇；
[0096] XXXVII. (2R，3R)-2_(3,4-二羟基苯基）色烷-2-d_3,5,7-三醇；
[0097] XXXVIII. (2R，3R)-2-(3,4-二羟基苯基）色烷-2,4-d2-3,5,7-三醇；
[0098] XXXIX. (2R，3R) -2- (3，4-二羟基苯基）-5，7-二羟基色烷-3-基异丁基碳酸酯；
[0099] 乂1^.叔丁基新戊基（4-((21?，31?)-3,5,7-三羟基色烷-2-基）-1，2-亚苯基）双（碳 酸酯）；
[0100] 乂1^1.3-((((21?，31?)-2-(3,4-二羟基苯基）-5,7-二羟基色烷-3-基）氧基）羰 基）-1-甲基P比啶-1-鑼;：
[0101] XLII. 2-羟基-5-( (2R，3R)-3, 5, 7-三羟基色烷-2-基）苯基新戊基碳酸酯；
[0102] 乂1^111.2-羟基-4-((21?，31?)-3,5,7-三羟基色烷-2-基）苯基辛酸酯 ；
[0103] XLIV. 4-((2R，3R)-3, 5, 7-三羟基色烷-2-基）-1，2-亚苯基双（异丙基氨基甲酸 酯）；
[0104] XLV. (2R，3R) -2- (3，4-二羟基苯基）-5，7-二羟基色烷-3-基新戊基碳酸酯；
[0105] XLVI. (2R，3R)-2-(3,4-二羟基苯基）-5,7_二羟基色烷-3-基-异丙基氨基甲酸 醋；
[0106] XLVII. (21?，31?)-2-(3,4-二羟基苯基）-5,7-二羟基色烷-3-基二甲基氨基甲酸 醋；
[0107] XLVIII.二苄基（4-((2R，3R)-3,5,7-三羟基色烷-2-基）-1，2_亚苯基）双（碳 酸酯）；
[0108] 父1^.二甲基（4-((21?，31?)-3,5,7-三羟基色烷-2-基）-1，2-亚苯基）双（碳酸 酯）；
[0109] L. (2R，3R)-2-(3,4-二羟基苯基）-3-羟基色烷_5,7_二基二异丁基双（碳酸 酯）；
[0110] LI. 4_ ((2R，3R) _5, 7_双（（苄基氛基甲醜基）氧基）_3_羟基色烧_2_基）_1，2_亚 苯基双（苄基氨基甲酸酯）；
[0111] LII.二苄基（4-((2R，3R)-5,7-双（（（苄氧基）羰基）氧基）-3-羟基色 烷-2-基）-1，2_亚苯基）双（碳酸酯）；
[0112] LIII. (2R，3R)-2-(3,4-二羟基苯基）-5, 7-二羟基色烷-3-基乙基碳酸酯；
[0113] LIV. (2R，3R)-2-(3,4-二羟基苯基）-3-羟基色烷-5, 7-二基二异丁基双（碳酸 酯）；
[0114] LV. (2R，3R)-2-(3,4-二羟基苯基）-5, 7-二羟基色烷-3-基异丙基碳酸酯；
[0115] LVI.甲基（（（(2R，3R)-2-(3,4-二羟基苯基）-5,7_二羟基色烷-3-基）氧基）羰 基）甘氨酸酯；
[0116] LVII. (2R，3R)-2-(3,4-二羟基苯基）-3-羟基色烷_5,7_二基二乙基双（碳酸 酯）；
[0117] 1^111.(21?，31?)-2-(3,4-二羟基苯基）-3-羟基色烷-5,7-二基二甲基双（碳酸 酯）；
[0118] 1^以.4-((21?，31?)-3,5,7-三羟基色烷-2-基）-1，2-亚苯基双（苄基氨基甲酸 酯）；
[011