儿茶素类化合物及没食子酸联用在制备治疗高尿酸血症药物中的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域，具体涉及一种儿茶素类化合物及其药学上可接受的盐 在制备治疗高尿酸血症药物中的应用，以及一种可治疗高尿酸血症以及痛风的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着人们生活水平的提高，饮食结构发生变化，糖、脂肪、蛋白质的摄入量 明显增加，高尿酸血症和痛风的发病率日益增高，己成为一种常见病。
[0003] 一般认为血尿酸416 μmol/L时为高尿酸血症，约5% - 12%高尿酸血症患者会发 展成为痛风。临床特点是：痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和 关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。痛风的急性发作是尿酸钠 (monosodium urate crystal，MSU)在关节及关节周围组织以结晶形式沉积引起的急性炎 症反应。痛风不仅可以侵犯骨和关节，而且还容易累及肾脏和心血管系统。高尿酸血症及 原发性痛风与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。因 此，高尿酸血症是危害人类健康的一种严重的代谢性疾病。适当控制血液中的尿酸值是预 防、改善以痛风为代表的高尿酸血症的根本。
[0004] 目前，对血液中尿酸的控制主要是通过以下两种途径实现的：（1)抑制尿酸的生 成。尿酸是由次黄嘌呤和黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶的作用而生成的，而黄嘌呤氧化酶是催化 上述反应、进而生成尿酸所必须的酶，因此，抑制黄嗓呤氧化酶（xanthine oxidase, X0)活 性可有效的抑制尿酸的形成，进而起到治疗痛风等症状的作用。目前常用的抑制尿酸生成 的药物有别嘌呤醇、非布索坦等；（2)促进尿酸的排泄。目前常用的促进尿酸排泄的药物有 丙磺舒、苯溴马龙等。
[0005] 上述两种方式均可起到降低血液中尿酸的作用，进而对高尿酸血症引发的痛风、 关节炎、皮下痛风结石、肾脏结石或痛风性肾病等病症产生疗效，但是上述药物毒副作用通 常较大，例如，别嘌呤醇可引发变态反应（发病率10 -15% )、超敏综合症、骨髓抑制等严重 的毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆则具有刺激胃肠道、引发肾绞痛、激发痛风急性发作等副作 用，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。
[0006] 儿茶素是在植物中广泛存在的一种化合物，文献["Inhibition of Xanthine Oxidase by Flavonoids"，1999,63 (10)，1787 - 17904381 - 4385]， ["Inhibition of Xanthine Oxidase by Catechins from Tea (Camellia sinensis)''， 1997，vol. 17，p. 4381 -4385]均报道了（：』(：46(：4064606这几种儿茶素和表儿茶素的黄 嘌呤氧化酶抑制作用，且研宄结果显示该五种儿茶素和表儿茶素类化合物中，EGCG活性较 好，而其他四种化合物抑制作用较弱。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种儿茶素类化合物及其药学上可接受的 盐与没食子酸联用，用于制备治疗高尿酸血症药物的用途，以及一种可治疗高尿酸血症和 痛风的药物组合物。
[0008] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0009] -种儿茶素类化合物与没食子酸联合应用在制备治疗高尿酸血症药物中的用途， 所述儿茶素类化合物为具有如式（I)所示结构的没食子儿茶素及其药学上可接受的盐
[0010]
[0011] 一种儿茶素类化合物与没食子酸联合应用在制备治疗高尿酸血症药物中的用途， 所述儿茶素类化合物为具有如式（II)所示结构的儿茶素没食子酸酯及其药学上可接受的 盐
[0012]
[0013] 一种儿茶素类化合物与没食子酸联合应用在制备治疗高尿酸血症药物中的用途， 所述儿茶素类化合物为具有如式（III)所示结构的没食子儿茶素没食子酸酯及其药学上 可接受的盐
[0014]
[0015] 所述儿茶素类化合物与没食子酸的比例为0. 5:9. 5~4:6,优选比例为2 :8~3 : ?。
[0016] 本发明还提供一种用于治疗高尿酸血症的药物组合物，所述药物组合物中含有本 发明所述的没食子儿茶素、儿茶素没食子酸酯或没食子儿茶素没食子酸酯及其药学上可接 受的盐中的一种，以及没食子酸。
[0017] 所述药物组合物还包括药学上可以接受的载体。
[0018] 所述药物组合物添加常规辅料、按照常规工艺制成临床可接受的片剂、胶囊剂、软 胶囊剂、口服液剂、散剂、滴丸剂、颗粒剂或注射剂。
[0019] 所述高尿酸血症包括高尿酸血症引起的痛风及痛风并发症。
[0020] 所述痛风并发症包括痛风性关节炎、痛风性肾病、尿路结石或心血管疾病。
[0021] 本发明的优点在于：
[0022] 本发明所述儿茶素类化合物GC、CG、GCG与没食子酸联用，不仅对黄嘌呤氧化酶显 示出较强的体外抑制作用，还可明显降低患有高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，具有协同 作用，且无毒副作用、安全性高，因此可作为潜在的黄嘌呤氧化酶抑制剂和降尿酸药物用于 高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症的治疗。更为突出的是，本发明所述儿 茶素类化合物没食子儿茶素 GC、儿茶素没食子酸酯CG及没食子儿茶素没食子酸酯GCG与 没食子酸联合应用时，其体外和体内活性作用均显著优于文献报道的几种表儿茶素类化合 物。
【具体实施方式】
[0023] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明 进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限 定本发明。
[0024] 儿茶素 C，表儿茶素 EC，表没食子儿茶素 EGC，表儿茶素没食子酸酯ECG，表没食子 儿茶素没食子酸酯EGCG均为纯度大于98 %的合格产品。
[0025] 实施例1没食子儿茶素 GC的制备及表征
[0026] 取IOg表没食子儿茶素（EGC)溶解于1000 mLMcIIvaine缓冲液（pH5. 0)中，置于高 压反应釜中，120°C反应30分钟，反应结束后取样，高效液相色谱分析结果表明，转化率为 62 %;反应液浓缩后，使用制备HPLC进行分离纯化（C18色谱柱5U，50*500mm)，用10 % -95 % 的乙醇梯度洗脱，收集纯度高于94%的GC组分，浓缩除去部分乙醇，加3倍量的后水继续浓 缩，待溶液变混浊时，停止浓缩放置过夜析晶，过滤，晶体冷冻干燥后得到纯度为99. 3 %的 单体化合物没食子儿茶素（GC)。对其进行检测及表征数据如下：
[0027] GC C15H1407m/z ：305. 06 [Μ - Η]-
[0028] 1H -匪R (acetone - d6, 400ΜΗζ) δ : 4· 47 (1Η，d，J = 7· 8Hz，H - 2)，3· 96 (1Η，m，J =5. 3, 7. 8Hz, 8. 1Hz, H - 3), 2. 51 (1H, dd, J = 16. 0, 8. 1Hz, H- 4a), 2. 89 (1H, dd, J =16. 0, 5. 3Hz, H - 4b) , 6. 02 (1H, d, J = 2. 3Hz, H - 6) , 5. 87 (1H, d, J = 2. 3Hz, H - 8)，6. 47 (2H, s, H - 2'，6'）
[0029] 13C - NMR (acetone - d6, 100MHz) δ :28. 0, 68. 7, 82. 7, 95. 5, 96. 2, 100. 7, 107. 1，131 .5, 133. 9, 146. 8, 156. 7, 157. 6.
[0030] 实施例2儿茶素没食子酸酯CG的制备及表征
[0031] 取IOg表儿茶素没食子酸酯（ECG)溶解于1000 mLMcIIvaine缓冲液（pH5. 0)中， 置于高压反应釜中，120°C反应30分钟，反应结束后取样，高效液相色谱分析结果表明，转 化率为56% ;反应液浓缩后，使用制备HPLC进行分离纯化（C18色谱柱5U，50*500mm)，用 20% -95%的乙醇梯度洗脱，收集纯度高于94%的CG组分，浓缩除去部分乙醇，加3倍量的 后水继续浓缩，待溶液变混浊时，停止浓缩放置过夜析晶，过滤，晶体冷冻干燥后得到纯度 为98. 9%的单体化合物儿茶素没食子酸酯（CG)。对其进行检测及表征数据如下：
[0032] CG C22H18010m/z ：441. 07 [Μ - Η]-
[0033] 1H -匪R (acetone - d6, 400ΜΗζ) δ : 5· 09 (1Η，d，J = 6· 4Hz，H - 2)，5· 35 (1Η，m，J =6. 4Hz, H - 3) , 2. 73 (1H, dd, J = 16. 5, 6. 4Hz, H - 4a) , 2. 94 (1H, dd, J = 16. 5, 5. 0Hz, H -4b), 6. 07 (1H, d, J = 2. 3Hz, H -6), 5. 98 (1H, d, J = 2. 3Hz, H -8), 7. 04 (3H, s ，H - 2'，2"，6"），6. 79(1H, s，H - 5'），6. 95(1H, s，H - 6'）
[0034] 13C - NMR (acetone - d6, 100MHz) δ :24. 3, 71. 1，79. 2, 95. 6, 99. 6, 110. 2, 114. 4, 119 .2, 121. 3, 131. 4, 139. 8, 146. 2, 156. 4, 157. 6, 158. 0.
[0035] 实施例3没食子儿茶素没食子酸酯GCG的制备及表征
[0036] 取IOg表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG)溶解于lOOOmLMcIlvaine缓冲液 (pH5. 0)中，置于高压反应釜中，120°C反应30分钟，反应结束后取样，高效液相色谱分析 结果表明，转化率为56. 5% ;反应液浓缩后，使用制备HPLC进行分离纯化（C18色谱柱5U， 50*500mm)，用15% -95%的乙醇梯度洗脱，收集纯度高于94%的GCG组分，浓缩除去部分 乙醇，加3倍量的后水继续浓缩，待溶液变混浊时，停止浓缩放置过夜析晶，过滤，晶体冷冻 干燥后得到纯度为99. 1 %的单体化合物没食子儿茶素没食子酸酯（GCG)。对其进行检测及 表征数据如下：
[0037] GCG C22H180nm/z ：457. 08 [Μ - Η]-
[0038] 1H -匪R (acetone - d6, 400ΜΗζ) δ : 5· 06 (1Η，d，J = 6· 2Hz，H - 2)，5· 35 (1Η，m，J =6. 2, 5. 9Hz, H - 3), 2. 73 (1H, dd, J = 12. 0, 5. 9Hz , H - 4a), 2. 89 (1