自稳定接头偶联物的制作方法
【专利说明】自稳定接头偶联物
[0001] 延续
[0002] 本申请要求2012年5月15日提交的美国临时专利申请号为61/647, 373和2013 年3月5日提交的美国临时专利申请号为61/773, 067的优先权，且还要求2013年3月13 日提交的美国申请号为13/799,244的优先权，为所有目的它们中的每个全部合并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 随着FDA批准Brentuximab Vedotin用于治疗选出的一组患者以及在临床上许多 其它ADC的进步，抗体-药物偶联物（ADC)领域已经取得显著进步。ADC的接头组分是开发 在良好耐受剂量下高活性的优化治疗剂的重要特征。因与硫醇基反应高特异性和在温和条 件下非常快的硫醇加成动力学特性，亲电马来酰亚胺官能团已被证明在ADC制备中是非常 有用的。
【主权项】
1. 一种配体-官能试剂偶联物，包括： 配体单元和选自下组的至少一官能试剂：药物单元、检测单元和稳定单元，其中，所述 配体单元和各所述官能试剂通过自稳定接头装配体连接，所述自稳定接头装配体包括琥J白 酰亚胺环或水解琥珀酰亚胺或双内酰胺，通过硫醚键直接偶联到所述配体单元；或其中，所 述配体单元和各所述官能试剂通过自稳定接头装配体连接，所述自稳定接头装配体包括琥 珀酰亚胺环、马来酰亚胺环、水解琥珀酰亚胺环或水解马来酰亚胺环，其中，所述琥珀酰亚 胺环、马来酰亚胺环、水解琥珀酰亚胺环或水解马来酰亚胺环通过一个或两个硫醚键直接 偶联到所述配体单元；和，碱性基团和吸电子基，可操作地连接从而与缺乏自稳定接头装配 体的配体-官能试剂偶联物相比，稳定血浆内的所述偶联物。
2. 如权利要求1所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，包括：配体单元和选自下 组的至少一官能试剂：药物单元、检测单元和稳定单元，其中，所述配体单元和各所述官能 试剂通过自稳定接头装配体连接，所述自稳定接头装配体包括琥珀酰亚胺环或水解琥珀酰 亚胺或双内酰胺，通过硫醚键直接偶联到所述配体单元；和，碱性基团和吸电子基，可操作 地连接从而与缺乏自稳定接头装配体的配体-官能试剂偶联物相比，稳定血楽?内的所述偶 联物。
3. 如权利要求1或2所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述配体-官能试剂 是配体-药物偶联物，包括作为官能试剂的药物单元，且所述配体-药物偶联物还包括接头 装配体，将各药物连接到自稳定接头装配体。
4. 如权利要求3所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述接头装配体具有下 式：
其中，-A-为任选的延伸单元，下标a'为O或1;-W-为任选的可切割单元，下标w'为O或1 ;和-Y-为任选的间隔单元，下标y'为O或1 ;和波浪线表示到自稳定接头装配体和 药物单元的连接位点。
5. 如权利要求4所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，下标w'为1 ;和W是二 肽、三肽或四肽。
6. 如权利要求1所述的配体-官能试剂偶联物，具有下式：
或其盐，其中， L是配体单元； D'是药物单元、检测单元或稳定单位； L°是任选的第二接头装配体；和Lss是自稳定接头装配体，其中， M1是琥珀酰亚胺环或水解琥珀酰亚胺或与BU-起形成的双内酰胺； BU是喊性单兀； HE是包括吸电子基的水解强化剂； 圆圈表示支架，为CV8亚烃基、Cu杂亚烃基、C6_1(|亚芳基或C4_1(|杂亚芳基，和任选地包 括适合用于连接到任选的第二接头装配体或D'的反应位点； 下标m、q和r各自为O或1，且m+q+r的总和为0、1或2,条件是当m+q+r为O时，支架 是C6_1(l亚芳基或C4_1(|杂亚芳基； 下标a和b各自为O或1，且a+b的总和为1 ;和 下标P为1至20。
7.如权利要求1或2所述的配体-官能试剂偶联物，具有下式：
或其盐，其中， L是配体单元； D'是药物单元、检测单元或稳定单位； Lss是自稳定接头装配体，其中， M1是琥珀酰亚胺环或水解琥珀酰亚胺或与BU-起形成的双内酰胺； BU是喊性单兀； HE是包括吸电子基的水解强化剂； 圆圈表示支架，为CV8亚烃基、Cu杂亚烃基、C6_1(|亚芳基或C4_1(|杂亚芳基，和任选地包 括适合用于连接到任选的第二接头装配体或D'的反应位点； 下标m、q和r各自为0或1，且m+q+r的总和为0、1或2,条件是当m+q+r为0时，支架 是C6_1(l亚芳基或C4_1(|杂亚芳基； 下标a和b各自为0或1，且a+b的总和为1 ;和 下标P为1至20 ; -W-为任选的可切割单元，下标w'为0或1 ; -Y-为任选的间隔单元，下标y'为0或1 ; A为延伸单元， A'为A末端任选的延伸单元组分；a'为0或1 ;和 u为1-20,其中当u为2-20,A存在；当u为1时，A可以存在或不存在。
8.如权利要求2所述的配体-官能试剂偶联物，由式IV或IVa表示：
或其药学上可接受的盐；其中， L是配体单元， U是配体单元，可以存在或不存在，其中L和Ll可以是相同或不同的配体单元； D'是药物单元、检测单元或稳定单元； L°是任选的第二接头装配体；和 M2是马来酰亚胺环、水解马来酰亚胺、琥珀酰亚胺环或水解琥珀酰亚胺，通过硫醚键偶 联到L或U中的至少一个；和 BU是喊性单兀； HE是包括吸电子基的水解强化剂； 圆圈表示支架，可以为CV8亚烃基、Cp8杂亚烃基、C6_1(|亚芳基或C4_1(|杂亚芳基，和任选 地包括适合用于连接到L°、A、W、Y或D'的反应位点； 下标m、q和r各自为O或1，且m+q+r的总和为0、1或2,条件是当m+q+r为O时，支架 是C6_1(l亚芳基或C4_1(|杂亚芳基； 下标P为1至20 ; -W-为任选的可切割单元，下标w'为0或1 ; -Y-为任选的间隔单元，下标y'为0或1 ; -A-为任选的延伸单元， -A' -为A末端任选的延伸单元组分；a'为0或1 ;和 u为1_20,条件是当u为2_20,A存在；当u为1时，A可以存在或不存在。
9. 如权利要求6、7或8任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述配 体-官能试剂偶联物是配体-药物偶联物，其中D'为药物单元、q为1、且m和r为0。
10. 如权利要求6、7或8任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述配 体-官能试剂偶联物是配体-药物偶联物，其中D'为药物单元、m为1、且q和r为0。
11. 如权利要求6、7或8任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述配 体-官能试剂偶联物是配体-药物偶联物，其中D'为药物单元、r为1、且m和q为0,以及 HE不包括作为吸电子基的羰基。
12. 如权利要求6-11任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述配体-官 能试剂偶联物是配体-药物偶联物，其中D'为药物单元且a为1。
13. 如权利要求6、7或8任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述配 体-官能试剂偶联物是配体-药物偶联物，其中D'为药物单元、a为l、q为1且m和！为 0〇
14. 如权利要求6-13任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述圆圈表示 支架，为Cp8亚烃基或C i_8杂亚烃基。
15. 如权利要求6-13任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述圆圈表示 支架，为Cp3亚烃基。
16. 如权利要求6-15任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述碱性单元 包括伯胺或仲胺。
17. 如权利要求6-15任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述碱性单元 选自下组(CH2) XNH2、_(CH2)XNHR1P -(CH 2)xNRa2，其中X为0-4的整数，和各Ra独立地选自 由CV 6烃基和C H卤代烃基构成的组，或两Ra与它们连接的氮组合从而形成氮杂环丁烷基、 吡咯烷基或哌啶基，条件是在所述碱性单元的碱性基团和琥珀酰亚胺（水解的或者非水解 的）或双内酰胺的氮原子之间有不小于2个居间原子。
18. 如权利要求1-17任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述吸电子基 包括羰基、磺酰基或磷酰基部分。
19. 如权利要求6、7或8任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，r为0，m+q 为 1，和 HE 选自下组：-CH2C (O) -、-C (O) -、-C (O) CH2-、-CH2CH2C (O)-和-CH2C (O) NH-。
20. 如权利要求6或7任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述配体-官 能试剂偶联物为配体-药物偶联物，具有下式：
或其盐，其中D为药物单元，和Ab为抗体。
21. 如权利要求20所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，BU选自下组：-(CH2) XNH2、_ (CH2)XNHR1P-(CH2)xNRa2，其中，X为0-4的整数，和各Ra独立地选自由C烃基和C 卤代烃基构成的组，或两1^与它们连接的氮组合从而形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶 基，条件是在所述碱性单元的碱性基团和琥珀酰亚胺（水解的或者非水解的）或双内酰胺 的氮原子之间有不小于2个居间原子。
22. 如权利要求1所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述配体-官能试剂偶 联物为配体-药物偶