一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗HIV病毒类药物及其制备方法，具体地说是一种含硫稠杂四环氮杂 糖衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immunodef iciency Syndrome, AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV)感染所致。目前， 用来治疗艾滋病的药物主要有三大类：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂 以及蛋白酶抑制剂。由于艾滋病病毒具有极强的迅速变异能力，病人在服用某种抗HIV病 毒药物后，不久就会产生耐药性。为此，临床医师常常将三种以上的不同抗HIV病毒药物进 行联合用药。即便如此，病人仍会产生顽固的耐药性，因此，只有大量抗HIV病毒新药的不 断问世，才能减轻目前临床治疗艾滋病用药的困扰。
[0003] 近年来，氮杂糖类衍生物通过抑制糖苷酶或糖基转移酶的活性，具有良好的生物 学作用而成为人们研宄的热点，如单环氮杂糖野尻霉素（1-(16(?711〇」;[1'；[11170;[11，0即)、双 环氮杂糖苦马豆素（Swainsonine, SW)、精氨栗喊（Castanospermine，CAS)等（Asano, N. Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 471-484; Greimel, P., et al. , Curr. Top. Med. Chem. 2003，3，513-523.)。可见，人们已对单、双环氮杂糖结构改造以及构效关系的研宄 做了大量工作。但是，已有的改造位点多集中在连接不同的取代基或并入含氮原子的吡咯、 吡啶、咪唑、三唑、四唑、含氧原子的噁唑（嗪）等杂环以及含硫原子噻唑烷酮，但是，对于多 元(三元以上）的稠合氮杂糖的合成以及生物活性的研宄还未见相关报道。因此，开发多元 稠合氮杂糖对临床寻求更多具有抗HIV病毒活性的化合物，具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是提供一类含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，同时提供一种该类衍生 物的合成方法以及该类衍生物在制备抗HIV病毒药物制剂中的应用，以期为临床治疗艾滋 病提供更多的用药选择。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，该 衍生物的化学通式如I所示：
【主权项】
1. 一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，其特征在于，该衍生物的化学通式如I所示： I
其中R为氢原子、甲基、乙基或苯基；X为次甲基或氮原子；η和m分别为1或2 ;标以* 的碳原子代表具有R构型、S构型的碳原子。
2. 根据权利要求1所述的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，其特征在于，所述R为氢原子、 甲基或乙基；X为次甲基；η为1或2 ;m为1。
3. 根据权利要求2所述的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，其特征在于，所述R为氢原子或 甲基；X为次甲基；η为I ;m为1。
4. 根据权利要求2所述的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，其特征在于，所述R为氢原子； X为次甲基；η为2 ;m为1。
5. -种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 将五元氮杂糖醛和氨基酸酯盐酸盐混合后溶解于有机溶剂中，在40-60°C下搅拌 30-60 min，加入巯基水杨酸或巯基烟酸，搅拌，在40-100°C反应8-15小时，调节反应液的 pH值至中性，萃取，得到如化学通式IV所示的中间体化合物；五元氮杂糖醛、氨基酸酯盐酸 盐和巯基水杨酸或巯基烟酸的摩尔比为1:0. 8-2:1-5 ; IV
其中R为氢原子、甲基、乙基或苯基；R1为甲基或乙基；P为异丙亚基、乙酰基或苯甲酰 基中一种；X为次甲基或氮原子；η和m分别为1或2 ;标以*的碳原子代表具有R构型、S 构型的碳原子； (b) 将步骤（a)得到的中间体化合物IV，在酸性条件下脱除保护基，在碱性条件下酰胺 化关环，得如化学通式I所示化合物：
其中R为氢原子、甲基、乙基或苯基；X为次甲基或氮原子；η和m分别为1或2 ;标以* 的碳原子代表具有R构型、S构型的碳原子。
6. 根据权利要求5所述的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的制备方法，其特征在于， 步骤（a)所述的五元氮杂糖醛为（3a5；47?，6a功-叔丁基-2, 2-二甲基-4-甲酰基二 氢-3a片[1，3]二氧戊烷[4, 5-d吡咯_5 (4功-羧酸酯。
7. 根据权利要求5或6所述的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的制备方法，其特征在于，步 骤（a)所述的氨基酸酯盐酸盐为甘氨酸乙酯盐酸盐、L-丙氨酸甲酯盐酸盐、D-丙氨酸甲酯 盐酸盐或氨基丙酸甲酯盐酸盐中的任意一种。
8. 根据权利要求5所述的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤 (a)中在加入巯基水杨酸或巯基烟酸后，加入催化剂和脱水缩合剂，所述催化剂为Ν，Ν' -二 环己基碳酰二亚胺，脱水缩合剂为Ν，Ν' -二环己基碳酰二亚胺。
9. 一种权利要求1所述的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物在制备抗HIV病毒药物制剂中的 应用。
【专利摘要】本发明公开了一种含硫稠杂四环氮杂糖衍生物，它的化学通式如I所示，其制备方法包括以下步骤：（a）将五元氮杂糖醛和氨基酸酯盐酸盐混合后溶解于有机溶剂中，在40-60℃下搅拌30-60 min，加入巯基水杨酸或巯基烟酸，搅拌，在40-100℃反应8-15小时，调节反应液的pH值至中性，萃取，得到如化学通式IV所示的中间体化合物；（b）将中间体化合物IV，在酸性条件下脱除保护基，并碱性条件下酰胺化关环，得如化学通式I所示的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物。本发明提供的含硫稠杂四环氮杂糖衍生物的制备方法简单、操作容易、易于规模化生产，制备的化合物I经过试验验证，其具有较强的HIV抑制活性，可在抗HIV病毒药物制剂中推广应用。
【IPC分类】A61P31-18, C07D513-14, A61K31-551, A61K31-542
【公开号】CN104876950
【申请号】CN201510315468
【发明人】李小六, 陈华, 魏思楠, 朱墨, 邵洁, 张平竹, 王克让
【申请人】河北大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月10日