氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种氮杂双环衍生物及其制备方法和作为 EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
【背景技术】
[0002] 肺癌是全球发病率最高的癌症。在中国，肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是 中国发病率和死亡率最高的癌症。
[0003] 在中国肺癌病人中，30%病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占 90%以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂，例如厄洛替 尼、吉非替尼对这类病人治疗效果良好，能够使其中60%以上病人肿瘤缩小，明显延长病人 无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月获得耐药，第一代EGFR抑制剂不再起效，而这 类病人目前处于无药可用状态。临床发现对第一代EGFR抑制剂产生耐药的病人中有50% 检测到EGFR T790M突变。在T790M突变细胞系H1975中，第一代EGFR抑制剂吉非替尼和 厄洛替尼均大于3uM，基本没有活性。
[0004] 目前第二代不可逆pan-EGFR抑制剂阿法替尼已经获批上市，该药对EGFR突变肺 癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂同时也具有很强的野生型EGFR 抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性显著高于耐药T790M突变，病人皮疹等毒副作用严重 且对耐药病人疗效较差，仅有小部分第一代EGFR抑制剂耐药的病人对这类药物产生应答。
[0005] 为了提高对EGFR T790M耐药突变抑制活性的同时降低对野生型EGFR的抑制活 性，开发活性更高、选择性更好、毒性更低的第三代EGFR突变体选择性抑制剂具有重要的 意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一类新型氮杂双环衍生物，其对细胞毒性低且对EGFR突 变体具有高选择抑制性。
[0007] 本发明第一方面提供了一种式（I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其 溶剂化物、或其立体异构体、或其前药：
[0009]式中，
[0010] Zi、Z2各自独立地为N或CR。；其中，R。选自下组：氢、卤素 、Ci i。烷基（优选Ci 6烷 基，更优选G 3烷基）、卤代的G i。烷基（优选卤代的G 6烷基，更优选卤代的G 3烷基）；
[0011] ^、R2各自独立地为氢、卤素 、Q i。烷基（优选Q 6烷基，更优选Q 3烷基）、卤代的 G i。烷基（优选Ci 6烷基，更优选Ci 3烷基）、Ci i。烷氧基（优选Ci 6烷氧基，更优选Ci 3烧 氧基）、C3 8环烷氧基（优选为C3 6环烷氧基）；
[0012] R3为氧、卤素、C2 1Q烯基（优选C2 6烯基）、G i。烷基（优选G 6烷基，更优选Ci 3 烷基）、卤代的Ci i。烷基（优选卤代的Ci 6烷基，更优选卤代的Ci 3烷基）、Ci i。烷氧基（优 选Ci 6烷氧基，更优选Ci 3烷氧基）、C3 8环烷氧基（优选为C3 6环烷氧基）、取代或未取代的 c3 i。环烷基（优选c3 6环烷基）、取代或未取代的c3 i。杂环基、取代或未取代的c6 i。芳环， 取代或未取代的c4 i。环烯基；
[0013] 心选自下组：
[0015] R5为氢、羟基、CN、N02、卤素 、Q i。烷基（优选Q 6烷基，更优选Q 3烷基）、卤代的 Ci i。烷基（优选卤代的G 6烷基，更优选卤代的Q 3烷基）、G i。烷氧基（优选G 6烷氧基， 更优选G 3烷氧基）、C3 i。环烷基（优选C3 6环烷基）、C3 8环烷氧基（优选为C3 6环烧氧 基）、-CON (Q i。烷基）2 (优选为-CON (Q 6 烷基）2，更优选为-CON (Q 3 烷基）2)、-NC (0) Ci 10 烷基（优选为-NC (0) Q 6烷基，更优选为-NC (0) Q 3烷基）、-C (0) 0Q 1Q烷基（优选为-C (0) 0Q 6烷基，更优选为-C (0) 0Q 3烷基）、-0C (0) Q i。烷基（优选为-0C (0) Q 6烷基，更优选 为-0C (0) Q 3烷基）、-C0Q i。烷基（优选为-C0Q 6烷基，更优选为-C0Q 3烷基）、-C0-苯 基、-SOA 1Q烷基（优选为-S0A 6烷基，更优选为-S0A 3烷基）、-so2-苯基、-S (0) Ci 10烷 基（优选为-s (0) Q 6烷基，更优选为-S (0) Q 3烷基）、-S (0)-苯基、-N(Q i。烷基）2 (优选 为-N(Ci 6烷基）2，更优选为-N(Ci 3烷基）2);其中，所述的苯基为未取代的或被1-3个选自 下组的取代基所取代：卤素 、Q i。烷基；
[0016] R6、R7各自独立地为氧、G i。烷基（优选G 6烷基，更优选G 3烷基、最优选为甲 基）、取代或未取代的c6 i。芳基；
[0017] 其中，所述的"取代"是指环原子上的1至6个氢原子被选自下组的取代基所取代： 羟基、cn、no 2、卤素 、q i。烷基、卤代的q i。烷基、-amQ i。烷基L-CWOQ i。烷基、-oc(o) Q 1(]烷基、-coq 1Q 烷基、-co-苯基、-soa i。烷基、-so2-苯基、-s (o) q 1Q 烷基、-s (ο)-苯 基、-N(Ci i。烷基）2 ;其中，所述的苯基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：卤 素、C! 1〇烷基。
[0018] 在另一优选例中，所述式（I)化合物为式（I-a)所示的化合物：
[0020] 式中，R。、R!、R2、R3、R4、R5、R 6、R7 定义如前。
[0021] 在另一优选例中，所述式（I)化合物为式（I-b)所示的化合物：
[0023] 式中，R。、&、R2、R3、R4、R5、R 6、R7 定义如前。
[0024] 在另一优选例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，R5为氢、羟基、CN、N0 2、 氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-C0N(CH 3)2、-nc(o)ch3、-c(o) och3、-oc (o) ch3、-co-苯基、-coch3、-so2-苯基、-S02CH 3、-N (CH3) 2。
[0025] 在另一优选例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，R6和R 7为氢。
[0026] 在另一优选例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，&和R2为氢。
[0027] 在另一优选例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，R3为：
[0028] (i)取代或未取代的含1、2或3个氮原子的9至10元双环杂芳环；
[0029] (ii)取代或未取代的含1到2个氮原子的5至6元单环杂芳环；
[0030] (iii)取代或未取代的含1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的4至7元饱和单杂环 基；
[0031] (iv)取代或未取代的6元部分不饱和单环基团；
[0032] (V)取代或未取代的C6 i。芳环；
[0033] (vi) Q 3 烷基；或
[0034] (vii)C3 !。环烷基。
[0035] 在另一优选例中，所述的"取代"是指环原子上的1至3个氢原子被选自下组的取 代基所取代：羟基、N0 2、卤素 、Q 3烷基、卤代的Q 3烷基、-SOfi 3烷基、-C0Q 3烷基。
[0036] 在另一优选例中，所述的"取代"是指环原子上的1至3个氢原子被选自下组的取 代基所取代：羟基、N0 2、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟 甲基、-coch3、-so 2ch3。
[0037] 在另一优选例中，在式（I)化合物中，R。为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙 基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基。
[0038] 在另一优选例中，在式（I)化合物中，&、私各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、 乙基、丙基、异丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环 丙氧基。
[0039] 在另一优选例中，R4选自下组：
[0041] 在另一优选例中，R；}为甲基、乙基、丙基、异丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、取代或未取 代的c 3 i。杂环基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的c4 s环烯基。
[0042] 在另一优选例中，所述C3 i。杂环基为批唑基、吗琳基、杂氣C3 7环烷基、批略并批陡 基、吡啶并吡咯基、吡咯基、剛哚基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基。
[0043] 在另一优选例中，所述C4 i。环烯基为环戊烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯 基、环己烯基、或环庚烯基。
[0044] 在另一优选例中，所述取代或未取代的C3 i。杂环基选自下组：
[0046] 其中，Zn 为 CR15 或 N ;Z21 为 CR26 或 N ;Z31 为 CR37 或 N、Z41 为 CR44 或 Ν ;ηι 为 1、2 或 3 ;n2 为 1 或 2 ;
[0047] R12、R13、R14、R15、R22、R 23、R24、R25、R26、R31、R 32、R33、R34、R35、R36、R 37、R42、R43、R44、R51、R 52、 R53、R54、R61各自独立地为氢、羟基、CN、N02、卤素、卤代的Ci i。烷基、Ci i。烷基、-CON^ i。烷 基）2、-N(Q i。烷基）2、-C (0) 0Q i。烷基、-0C (0) Q i。烷基、-C0Q i。烷基、-C0-苯基、-S0A 1Q 烷基、-S02-苯基、-s (0) Ci 1Q烷基、-s (0)-苯基；所述的烷基、苯基为未取代的或被1-3个选 自下组的取代基所取代：氟、氯、甲基；
[0048] Rn、R21、R41各自独立地为氢、卤代的Q i。烷基、Q i。烷基、-C0Q i。烷基、-C0-苯 基、-SOfi i。烷基、-S02-苯基；其中，所述的苯基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基 所取代：氟、氯、甲基。
[0049] 在另一优选例中，Zn为N ;R12、R13、R14各自独立地为氢、卤素、卤代的Q 3烷基、Q 3 烷基；Rn为氢*、卤代的G 3烷基、Q 3烷基、-COG 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0050] 在另一优选例中，Zn为N;R12、R13、R 14各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙 基、异丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；为氧、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氣乙基、 二氟甲基、三氟甲基、-C0CH 3、-S02CH3。
[0051] 在另一优选例中，Z21为 CR26 1^23 Λ 1^24 Λ ^25 Λ 1^26 各自独立地为氢、卤素、卤代的Q 3 烷基、Q 3烷基；R21为氧、卤代的G 3烷基、Q 3烷基、-COCi 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0052] 在另一优选例中，Z21为 。尺26 ;尺22、尺23、尺24、尺25、尺26 各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、 乙基、丙基、异丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；R21为氧、甲基、乙基、丙基、异丙基、一 氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、-coch 3、-so2ch3。
[0053] 在另一优选例中，Z31为N ; 尺31、R32、R33、R34、R35、尺36 各自独立地为氢、卤素、卤代的 C! 3烷基、Q 3烷基。
[0054] 在另一优选例中，Z31为N ;R31、R32、R33、R34、R35、R 36各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲 基、乙基、丙基、异丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基。
[0055] 在另一优选例中，Z41为N或CR44 ;R42、R43、R44各自独立地为氢、卤素、卤代的Q 3烧 基、Q 3烷基；R41为氧、卤代的G 3烷基、Q 3烷基、-COCi 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0056] 在另一优选例中，Z41为N或CR44 ;R42、R43、R44各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙 基、丙基、异丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；R 41为氧、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氣 乙基、二氟甲基、三氟甲基、-C0CH3、-S0 2CH3。
[0057] 在另一优选例中，R51、R52、R53、R 54各自独立地为氢、卤素、卤代的Q 3烷基、Q 3烷 基。
[0058] 在另一优选例中，R51、R52、R53、R 54各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异 丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基。
[0059] 在另一优选例中，叫为2 ;112为2 ;R61为氢、卤素、卤代的C13烷基、C13烷基、-C0C13 烷基、-SOA 3烷基。
[0060] 在另一优选例中，叫为2 ;n2为2 ;R61为氧、氣、氣、漠、甲基、乙基、丙基、异丙基、一 氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、_C0CH 3、-S02CH3。
[0061] 在另一优选例中，所述式（I)化合物为式（II)、式（III)、式（IV)、式（V)、式（VI)、 式（VII)、式（VIII)、或式（IX)所示的化合物 ：
[0063] 式中，定义如前；
[0064]
[0065] 式中，R21、R22、R23、R24、R 25、R。、&、R2、R4、Z21 定义如前；
[0066]
[0067] 式中， R31、R32、R33、R34、R35、R36、R。、Ri、R2、R4、Z31 定义如前；
[0068]
[0069] 式中，R。、R!、R2、R4、R41、R42、R 43、Z41 定义如前；
[0070]
[0071] 式中，R51、R52、R53、R54、R。、R!、R 2、R4 定义如前；
[0072]
[0073] 式中，定义如前；
[0074]
[0075] 式中，R。、Rp R2、R4、R41、R42、R43、Z 41 定义如前；
[0076]
[0077] 式中，R51、R52、R53、R54、R。、Rp R2、R4 如前述定义。
[0078] 在另一优选例中，所述式（I)化合物选自下组：
[0079]
[0081 ] 本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述组合物包括本发明第一方面所述的 化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药；以及药学可接 受的载体。
[0082] 本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、 或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药在（i)制备调控EGFR酪氨酸激酶活性的药物或 者（ii)制备预防和/或治疗EGFR相关疾病的药物中的应用。
[0083] 在另一优选例中，所述调控为上调或下调。
[0084] 在另一优选例中，所述的EGFR相关疾病选自：癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经 退行性疾病、心血管疾病或使用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病。
[0085] 在另一优选例中，所述癌症为非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、子宫 颈癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌、脑恶性肿瘤包括成胶 质细胞瘤等，或它们的任何组合。
[0086] 在另一优选例中，所述非小细胞肺癌是由EGFR突变引起的，包括敏感型突变（如 L858R突变或外显子19缺失）和耐药性突变（如EGFR T790M突变）。
[0087] 在本发明中，EGFR调节剂是指靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替 尼，厄洛替尼，埃克替尼，拉帕替尼、阿法替尼等。
[0088] 在另一优选例中，所述获得性耐药性的疾病是由EGFR外显子20编码的T790突变 所引起的疾病、或者包含EGFR外显子20编码的T790突变所引起的疾病。
[0089] 在另一优选例中，所述的EGFR外显子20编码的T790为T790M。
[0090] 本发明第四方面提供了一种药用组合物，所述药用组合物包括：本发明第一方面 所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药；以及其 它药物，所述其它药物为选自下组药物中的一种或多种：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、 拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、 CI-1033、凡德他尼、PR)0299804、WZ4002、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼突单抗、马妥珠单 抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX-110、niC-llF8、Zemab、Her2疫苗 PX1041、HSP90 抑制剂、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922。
[0091] 除本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前 药以外，上述药用组合物中的其它药物均为本领域技术人员熟知的抗肿瘤药物。
[0092] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0093] 本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类EGFR突变选择性抑制剂，其 在较低浓度（如纳摩尔浓度）下即可抑制EGFR耐药性突变酶（如T790M/L858R双突变酶） 及其细胞株（如H1975)的增殖，而对野生型EGFR酶及其细胞株（如A431)的抑制则相对 较弱。因此，此类结构适用于目前EGFR-TKI治疗中产生继发性耐药的病例；同时其突变 选择性大大减小了因抑制野生型EGFR而产生的毒副作用，此外，该类化合物在正常细胞系 (如NIH-3T3细胞）中具有较低的细胞毒性，从而大大降低了非特异性毒副作用，是第二代 EGFR-TKI的理想替代物。在此基础上，完成了本发明。
[0094] 术语定义
[0095] 如本文所用，"C3 i。杂环基"是指具有3至10个碳原子的杂环基，构成环的原子除 碳外，还至少含有一个杂原子，选自N、S、0。包括：含1到2个氮原子的5至6元单环杂芳 环、含1、2或3个氮原子的9至10元双环杂芳环、含1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的 4至7元饱和单杂环基。具体例子包括：批唑基、吗啉基、杂氮C 3 7环烷基、吡咯并吡啶基、 吡啶并吡咯基、批咯基、吡唑并吡啶基、剛唑基、剛哚基、喹啉基、吡啶基、咪唑基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、哌啶 环、四氢吡咯环、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷等。
[0096] 如本文所用，i。烷基"是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和脂族烃 基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
[0097] 如本文所用，"卤代的Q i。烷基"是指Q i。烷基被1、2或3个卤素原子（优选氟原 子）取代，例如一氯乙基、二氯甲基、1，2 -二氯乙基、一溴乙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟 甲基等。
[0098] 如本文所用，"C3 i。环烷基"指具有3-10个碳原子的环烷基。环烷基实例有环丙 基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0099] 如本文所用，"C3 s环烷氧基"指C3 s环烷基-0-。例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧 基、环己氧基等。
[0100] 如本文所用，"Cn。烷氧基"指Cn。烷基-〇-。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基 等。
[0101] 如本文所用，"c2 i。烯基"指具有2-10个（较佳地2-6个）碳原子的直链或支链的 具有碳碳双键（c = c)的不饱和脂族烃基。例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁 烯基、戊烯基、己烯基等。
[0102] 如本文所用，"杂氮C3 7环烷基"指具有3-7个碳原子的环烷基，且构成环的原子除 碳外，还至少含有一个N原子。例如哌啶环、四氢吡咯环、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷等。
[0103] 如本文所用，"C6 i。芳基"与"C6 i。芳环"可互换使用，是指具有6-10个碳原子的芳 香烃基，例如苯基、萘基等。
[0104] 如本文所用，"卤素 "指氟、氯、溴或碘。
[0105] 如本文所用，"C4 i。环烯基"是指含4-10个环原子的部分不饱和的全碳单环，优选 C4S环烯基。例如包括（但不限于）：环戊烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、环己烯 基、环庚烯基等。
[0106] 如本文所用，"杂芳环"与"杂芳基"可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选 5、6、9或10个环原子；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个 杂原子的基团。术语"杂原子"是指氮、氧或硫。
[0107] 如本文所用，"部分不饱和"是指含有一个或多个不饱和键，但不具有完全共轭的 31电子系统。
[0108] 如本文所用，"含1到2个氮原子的5至6元单环杂芳环"是指含1到2个氮原子 的且具有5至6个环原子的单环杂芳基，例如包括（但不限于）：咪唑基、吡咯基、吡唑基、 吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
[0109] 如本文所用，"含1、2或3个氮原子的9至10元双环杂芳环"是指含1、2或3个氮 原子的且具有9至10个环原子的双环杂芳基，例如包括（但不限于）：吲哚基、异吲哚基、 喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基。
[0110] 如本文所用，在本发明中，所述5至6元单环杂芳环或9至10元双环杂芳环优选 自下组：
[0111]
[0112] 如本文所用，"含1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的4至7元饱和单杂环基"是指 含4至 7个环原子且i或2个碳原子被氮、氧或硫原子所置换的饱和单环基团。单杂环基 的实例包括（但不限于）：吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷。
[0113] 如本文所用，"6元部分不饱和单环基团"是指含6个环原子的部分不饱和的全碳 单环基团。例如包括（但不限于）：1，3_环己二烯基、1，4-环己二烯基、环己烯基等。
[0114] 药物组合物
[0115] 术语"本发明的活性物质"或"本发明的活性化合物"是指本发明式（I)化合物、 或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其具有显著的EGFR抑 制活性，其不仅对EGFR T790M耐药突变具有较高的抑制活性，而且对野生型EGFR的抑制活 性显著降低，具有较高的选择抑制性，同时还具有低细胞毒性。此外与其它已知的EGFR突 变体抑制剂相比，本发明的化合物还显示出有利的物理性质，毒性特征和/或代谢特征。
[0116] 如本文所用，所述"药学上可接受的盐"包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受 的碱加成盐。
[0117] "药学上可接受的酸加成盐"是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用 的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷 酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、草酸 盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、 甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
[0118] "药学可接受的碱加成盐"，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐 等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过 本专业已知的方法制备。
[0119] 如本文所用，式（I)化合物可以存在于一种或多种晶型，本发明的活性化合物包 括各种晶型及其混合物。
[0120] 本发明中提及的"溶剂化物"是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或 者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为 "水合物"。式（I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
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