一种头孢泊肟酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种头孢泊肟酯的制备方法。该方法以式Ⅱ化合物为初始原料，中间不需要将中间体式Ⅲ化合物进行分离，一步合成头孢泊肟酯粗品，然后采用简单易行的重结晶方法将头孢泊肟酯粗品进行提纯，得到头孢泊肟酯。本发明制备方法在不降低质量的情况下提高了收率，得到产品纯度高，合成路线简单，适合于工业化生产。
【专利说明】
一种头孢泊肟酯的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种头孢泊肟酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢泊肟酯，其化学名称是:6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)_(甲氧亚氨 基)_乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环-[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸异丙氧羰 氧乙基酯，分子式C21H27N5O9S2，分子量557.59，结构式为：
[0004] 头孢泊肟酯为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酶水解为 头孢泊肟，发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广范围的抗菌谱，对β-内酰 胺酶稳定。目前暂时没有兽用的头孢泊肟酯，主要是人用药，临床上适用于敏感菌引起的上 呼道感染、下呼吸道感染、泌尿道感染性疾病和化脓性中耳炎等的治疗。美国Pharmac ia& Upjohn(法玛西亚-普强公司），即现在美国的Zoties(硕腾)研制的头孢泊肟酯片，商品名为 SIMPLICEF，用于犬细菌性感染的皮肤疾病治疗。主要用于治疗因创伤和脓肿后，由葡萄球 菌、金黄色葡萄球菌、犬链球菌(G群，β-溶血型）、大肠杆菌、多杀性巴氏杆菌、奇异变形菌引 起的犬皮肤感染疾病。因此，头孢泊肟酯对于人类和犬都发挥着抗菌作用。
[0005] 目前，关于头孢泊肟酯的合成，主要是以7-ACA为原料，在7位氨基引入侧链、4位羧 基酯化以及3位酯的水解和随后的甲醚化。大多数文献中报道中无非是这三步采用的具体 工艺条件以及引入的先后次序不同而已。Juan C.Rodriguez等人（Rodriguez，J.，C.; Hernandez，R.;Gonzalez，M.;Rodriguez，Z.;Tolon，B.;Velez，H.;Valdes，B.;Lopez，M.，A; Fini,A.；An improved method for preparation of cefpodoxime proxeti1.11 Fannaco,2003,58(5) :363-369.)报道一种以7-ACA为起始原料，以AE活性酯为酰化剂引入7 位侧链来合成头孢泊肟酯的方法，此方法虽然收率较高，步骤较少，但是总收率仅为36%。 中国专利CN1387533A中制备过程中使用冠醚作为催化剂毒性较大，而且得到的头孢泊肟酯 原料中Λ2异构体含量较高。美国专利5498787、韩国专利N0.99-54751、专利W001/34611中， 提到的制备头孢泊肟酯的方法得到的头孢泊肟酯纯度不高，达不到制剂标准要求的限度， 很难制备出合格的制剂。
[0006] 综上所述合成头孢泊肟酯的方法中，存在反应的总收率低、原料催化剂毒性较大、 得到的头孢泊肟酯纯度不高等问题，因此需要寻找一种更加高效、环保、具有工业化生产价 值的方法来合成头孢泊肟酯。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢泊肟酯的制备方法，该方法在不降低 质量的情况下提高了收率，得到产品纯度高，合成路线简单，适合于工业化生产。
[0008] 术语说明：
[0009] 头孢泊肟酯:通用简写为CPDX-PR，具有式I所示结构；
[0010] 去乙酰基-7-氨基头孢烷酸:通用简写为D-7-ACA，具有式Π 所示结构，称式Π 化合 物；
[0011] 7-氨基-3-甲氧基甲基-头孢烷酸:通用简写为7-AMCA:具有式III所示结构，称式 III化合物；
[0012]头孢泊肟:通用简写为CPDX，具有式IV所示结构，称式IV化合物；
[0013] AE-活性酯:通用简写为MAEM，市场可购。
[0014]本发明的技术方案如下：
[0015] 一种式I所示头孢泊肟酯(CPDX-PR)的制备方法，包括如下步骤：
[0017] (1)以式Π 化合物(D-7-ACA)为起始原料，直接转化为式III化合物；
[0019] (2)向式III化合物中加入有机溶剂，再加入AE-活性酯(MAEM)搅拌反应，用三乙胺 调节pH值，得到式IV化合物；
[0021] (3)使式IV化合物和1-碘乙基异丙基碳酸酯在低温条件下反应生成头孢泊肟酯。
[0022]根据本发明优选的，步骤(2)有机溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、 苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基亚 砜和它们的混合物，进一步优选为乙腈、乙醚、N、N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或三氯甲烷。
[0023] 根据本发明优选的，步骤(2)的反应温度为0~5°C。
[0024] 根据本发明优选的，步骤(3)所述的低温条件为3~5°C。
[0025] 根据本发明优选的，步骤(2)用三乙胺调节pH值在8~9。
[0026] 本发明更为详细的，一种头孢泊肟酯的制备方法，步骤如下：
[0027] (1)取110~220mL原甲酸三甲酯于圆底烧杯中，冷却到-30~-20°C，滴加250~ 500mL三氟化硼乙醚和乙腈的混合液，按1:1体积比混合，边搅拌边滴加，25~45min内滴完， 继续搅拌30~50min，加入120~240g D-7-ACA原料，搅拌15~20min，用水浴将其升温到25 °C，用TLC监测反应，反应3~6小时，反应完成；
[0028] (2)蒸发出乙腈，用无水乙醚超声洗涤两次，倒掉乙醚后，加入1500~2500mL二氯 甲烷，在25 °C下搅拌，然后0~5 °C下加入50-100mL三乙胺，调节pH为8~9，然后分别分三次 加入189~378g AE-活性酯(MAEM)，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺调节pH为8~9， 继续在0~5°C下反应4~7小时；反应结束后加入1.5~3L水，分层，收集水层，水相用3.3~ 6.7mo 1 /L盐酸调节pH值为3~5，析出固体，过滤，产品用丙酮洗涤，在40~50 °C条件下真空 干燥，得到产品；
[0029] (3)将（2)中产品加入N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再加入50~88g乙酸钠和50mL 水，25°C搅拌25~30min，冷却至3~5°C，再加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在3-5°C条件下反 应2小时，加入氯仿或乙酸丙酯萃取，合并有机相，先后用亚硫酸氢钠稀释液或饱和食盐水 和纯化水各洗涤两次，用无水硫酸镁或无水氯化钙干燥，蒸除溶剂，得到粘稠状物，然后再 加入1000mL乙酸乙酯或是500mL乙醚，剧烈搅拌后，25°C真空干燥，得到产品即头孢泊肟酯 粗品；将其溶解于300mL甲醇和500mL N，N二甲基甲酰胺或是500mL三氯甲烷中，然后将该溶 液置于冰水浴中，搅拌50~60min，过滤得到产品头孢泊肟酯。
[0030]本发明所述的头孢泊肟酯粗品合成方法，具体的合成路线如下：
[0032]本发明合成过程中不存在保护与脱保护步骤，省去了中间体7-AMCA的分离，大大 简化了操作，一步合成的头孢泊肟酯，总收率为70~75%。与分步法合成的头孢泊肟酯相 比，收率提高，合成路线简单，操作简化。在纯化过程中提高了产品的纯度，保证了制剂的质 量，保证了用药的安全性。
[0033]下面结合【具体实施方式】的实施案例对本发明做进一步说明。实施例中使用的AE-活性酯:通用简写为MAEM，生产厂家:广州苏喏化工有限公司。
【具体实施方式】 [0034] 实施例1:
[0035] (1)取220mL原甲酸三甲酯于圆底烧杯中，冷却到-30°C，滴加500mL三氟化硼乙醚 和乙腈的混合液，按1:1体积比混合，边搅拌边滴加，45min内滴完，继续搅拌50min，加入 240g D-7-ACA原料，搅拌15min，用水浴将其升温到25°C，用TLC监测反应，反应5~6小时，反 应基本完成；
[0036] (2)蒸发出乙腈，用无水乙醚超声洗涤两次，倒掉乙醚后，加入2500mL二氯甲烷，在 25°C下搅拌，然后0°C下加入100mL三乙胺，调节pH为8-9，然后分别分三次加入378g AE-活 性酯(MAEM)，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺调节pH为8~9,继续在0°C下反应6~7 小时。反应结束后加入3L水，分层，收集水层，水相用6.7mol/L盐酸调节pH值为3，析出固体， 过滤，产品用丙酮洗涤，在40°C条件下真空干燥，得到产品；
[0037] (3)将(2)中产品加入N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再加入88g乙酸钠和50mL水，25 °C搅拌30min，冷却至3°C，再加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在3°C条件下反应2小时，加入氯 仿萃取，合并有机相，先后用亚硫酸氢钠稀释液和纯化水各洗涤两次，用无水硫酸镁干燥， 蒸除溶剂，得到粘稠状物，然后再加入l〇〇〇mL乙酸乙酯，剧烈搅拌后，25°C真空干燥，得到产 品即头孢泊肟酯粗品，将其溶解于300mL甲醇和500mL N，N二甲基甲酰胺中，然后将该溶液 置于冰水浴中，搅拌50-60min，过滤得到产品。纯度为96%，总收率为73%。
[0038] 实施例2:
[0039] (1)取11 OmL原甲酸三甲酯于圆底烧杯中，冷却到-20 °C，滴加250mL三氟化硼乙醚 和乙腈的混合液，按1:1体积比混合，边搅拌边滴加，25min内滴完，继续搅拌30min，加入 120g D-7-ACA原料，搅拌15min，用水浴将其升温到25°C，用TLC监测反应，反应3~4小时，反 应基本完成；
[0040] (2)蒸发出乙腈，用无水乙醚超声洗涤两次，倒掉乙醚后，加入1500mL二氯甲烷，在 25°C下搅拌，然后在5°C下加入50mL三乙胺，调节pH为8~9,然后分别分三次加入189g AE-活性酯(MAEM)，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺调节pH为8~9,继续在5°C下反应4 ~5小时。反应结束后加入1.5L水，分层，收集水层，水相用3.3mol/L盐酸调节pH值为5,析出 固体，过滤，产品用丙酮洗涤，在50°C条件下真空干燥，得到产品；
[0041 ] (3)将(2)中产品加入N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再加入50g乙酸钠和50mL水，25 °C搅拌25min，冷却至5°C，再加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在5°C条件下反应2小时，加入乙 酸丙酯萃取，合并有机相，先后用饱和食盐水和纯化水各洗涤两次，用无水氯化钙干燥，蒸 除溶剂，得到粘稠状物，然后再加入500mL乙醚，剧烈搅拌后，25°C真空干燥，得到产品即头 孢泊肟酯粗品，将其溶解于500mL三氯甲烷中，然后将该溶液置于冰水浴中，搅拌40-50min， 过滤得到产品。纯度为95%，总收率为75%。
【主权项】
1. 一种头孢泊肟酯(CPDX-PR)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1) 以式n化合物(D-7-ACA)为起始原料，直接转化为式m化合物；(2) 向式m化合物中加入有机溶剂，再加入AE-活性酯(MAEM)搅拌反应，用三乙胺调节 pH值，得到式IV化合物；(3) 使式IV化合物和1-碘乙基异丙基碳酸酯在低温条件下反应生成式I所示的头孢泊 肟酯。2. 如权利要求1所述的头孢泊肟酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)的有机溶剂选自 甲醇、丙酮、乙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氢 呋喃、N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基亚砜和它们的混合物，进一步优选为乙腈、乙醚、N、N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或三氯甲烷。3. 如权利要求1所述的头孢泊肟酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为0~ 5。。。4. 如权利要求1所述的头孢泊肟酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)用三乙胺调节pH 值在8~9。5. 如权利要求1所述的头孢泊肟酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的低温条件 为3~5。。。6.如权利要求1所述的头孢泊肟酯的制备方法，其特征在于，步骤如下： (1) 取110~220mL原甲酸三甲酯于圆底烧杯中，冷却到-30~-20°C，滴加250~500mL三 氟化硼乙醚和乙腈的混合液，按1:1体积比混合，边搅拌边滴加，25~45min内滴完，继续搅 拌30~50min，加入120~240g D-7-ACA原料，搅拌15~20min，用水浴将其升温到25°C，用 TLC监测反应，反应3~6小时，反应完成； (2) 蒸发出乙腈，用无水乙醚超声洗涤两次，倒掉乙醚后，加入1500~2500mL二氯甲烷， 在25°C下搅拌，然后0~5°C下加入50-100mL三乙胺，调节pH为8~9,然后分别分三次加入 189~378g AE-活性酯，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺调节pH为8~9，继续在0~5 °C下反应4~7小时；反应结束后加入1.5~3L水，分层，收集水层，水相用3.3~6.7mol/L盐 酸调节pH值为3~5,析出固体，过滤，产品用丙酮洗涤，在40~50°C条件下真空干燥，得到产 品； (3) 将(2)中产品加入N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再加入50~88g乙酸钠和50mL水，25 °C搅拌25~30min，冷却至3~5°C，再加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在3-5°C条件下反应2小 时，加入氯仿或乙酸丙酯萃取，合并有机相，先后用亚硫酸氢钠稀释液或饱和食盐水和纯化 水各洗涤两次，用无水硫酸镁或无水氯化钙干燥，蒸除溶剂，得到粘稠状物，然后再加入 1000mL乙酸乙酯或是500mL乙醚，剧烈搅拌后，25°C真空干燥，得到产品即头孢泊肟酯粗品； 将其溶解于300mL甲醇和500mL N，N二甲基甲酰胺或是500mL三氯甲烷中，然后将该溶液置 于冰水浴中，搅拌50~60min，过滤得到产品头孢泊肟酯。
【文档编号】C07D501/34GK106046024SQ201610506603
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月30日
【发明人】韩文, 梁秀婷, 王海挺, 孟双双, 王甜, 孔梅, 吴连勇
【申请人】齐鲁动物保健品有限公司