专利名称：一种新路线的头孢泊肟酯化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新路线的头孢泊肟酯化合物，属于医药技术领域。
背景技术：
头孢泊肟酯，其化学名称为(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式C21H27N5O9S2，分子量557.61，结构式为
头孢泊肟酯为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢泊肟发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对β-内酰胺酶稳定。
1-碘乙基异丙基碳酸酯是合成头孢泊肟酯的重要中间体，而头孢泊肟酸是合成头孢泊肟酯的前提中间体，所以头孢泊肟酯的合成通过这两个中间体反应即可制得，不同的是中间步骤所用的催化剂的不同会导致收率和质量的不一样。中国专利CN1387533A公开了一种高纯度头孢泊肟酯的制备方法，通过头孢泊肟盐与1-碘乙基异丙基碳酸酯在冠醚的催化下在有机溶剂中反应，该专利中选用冠醚作为催化剂，毒性较大，而且得到的头孢泊肟酯原料中Δ2异构体的含量较高。中国专利CN1640879A公开了一种一步法制备高纯度头孢泊肟酯的方法，以头孢泊肟酸为原料，在于乙酸钠或异辛酸钠有机弱碱性盐反应后，加入碘代酯反应制得，该专利中没有使用催化剂，反应较为缓慢，收率很低，产物纯度低。
发明内容
为了克服上述现有技术生产头孢泊肟酯中所出现的各种缺陷，做了大量试验，我们惊喜地发现，通过对起始产物合成路线的改变，尤其是引进中间体对硝基苯酚与氨噻肟酸反应，进而与7-AMCA反应得到头孢泊肟酸，采用PEG6000作为催化剂，使头孢泊肟酸与1-碘乙基异丙基碳酸酯反应得到最终产品，可以使产物收率大大提高，且所用原料和试剂成本低，得到的产物纯度高，适合于工业化生产。
因此，本发明的目的在于提供一种新的头孢泊肟酯化合物合成方法，其技术方案包括 (1)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸(简称氨噻肟酸)和对硝基苯酚反应，再加入7-AMCA搅拌反应，用盐酸调节pH值，得头孢泊肟酸； (2)以PEG6000为催化剂，头孢泊肟酸和1-碘乙基异丙基碳酸酯反应制得头孢泊肟酯。
本发明所述的头孢泊肟酯化合物的合成方法，其具体合成路线为
其中，(I)为中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸(简称氨噻肟酸)；(II)为中间体对硝基苯酚；(III)为中间体7-AMCA； (IV)为中间体1-碘乙基异丙基碳酸酯；(V)最终产物头孢泊肟酯。
上述所述的方法，其中步骤(1)整个反应过程是在含有三乙胺的溶剂中反应。
上述所述的方法，其中步骤(1)中用5％-15％的盐酸溶液调节pH值为4.5-6.5，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用5％-15％的盐酸溶液调节pH值为2-3.5，优选为用10％的盐酸溶液调节pH值为5-6，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用10％的盐酸溶液调节pH值为2.5-3，搅拌，析出固体，过滤，丙酮洗涤，40-50℃真空干燥，得到头孢泊肟酸。
上述所述的方法，其中步骤(2)先将头孢泊肟酸和乙酸钠在溶剂中反应，生成头孢泊肟盐。
上述所述的方法，其中于步骤(2)中头孢泊肟盐和1-碘乙基异丙基碳酸酯反应后，加入乙酸丙酯萃取，饱和食盐水洗涤，固体干燥剂干燥，活性炭脱色，加入乙醚析出固体，室温真空干燥，得到头孢泊肟酯。
上述所述的方法，其中固体干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、活性氧化铝等，优选为无水硫酸钠。
上述所述的方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基亚砜、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯，优选为二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
上述所述的方法，其中整个反应体系的温度控制在5-10℃。
上述所述的方法，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸、对硝基苯酚和7-AMCA的摩尔比为1∶1-1.5∶1，优选为1∶1.2∶1。
上述所述的方法，头孢泊肟酸、乙酸钠和1-碘乙基异丙基碳酸酯的反应摩尔比为1∶1-1.3∶1-1.3，优选为1∶1.2∶1.2。
作为本发明一优选实施方案，头孢泊肟酯化合物的合成方法为 (1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和三乙胺加入到二氯甲烷中，冷却到5-10℃，搅拌，加入对硝基苯酚，保温反应1小时，然后再加入7-AMCA、三乙胺和二氯甲烷形成的溶液，在5-10℃反应3小时，搅拌，加入水，用10％的盐酸调节pH为5-6，分层，水相再用二氯甲烷洗涤，分层，水相用10％的盐酸调节pH为2.5-3，搅拌，析出固体，过滤，用丙酮洗涤，在40-50℃下真空干燥，得头孢泊肟酸。
(2)将头孢泊肟酸加入到N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入乙酸钠和水，室温搅拌反应30min，冷却至5-10℃，加入PEG600，搅拌10-20min，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在5-10℃反应2小时，加入到乙酸丙酯中，搅拌，分出有机相，水相用乙酸丙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，再加入活性炭脱色60-90min，过滤，减压浓缩到粘稠状，然后加入乙醚，剧烈搅拌后过滤，室温真空干燥，得到头孢泊肟酯。
本发明的优点在于采用对硝基苯酚作为活化剂合成头孢泊肟酸，条件比较温和，反应比较容易控制，污染小；采用PEG6000作为催化剂合成头孢泊肟酯，收率高、成本低，制得的产物纯度高，Δ2异构体的含量低，适合于工业化生产。
具体实施例方式 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
本实施例中所用的中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸购自武汉威顺达医药科技发展有限公司；中间体对硝基苯酚购自淮阳县宏源化工有限公司；中间体7-AMCA购自山西芮城县虹桥药用中间体有限公司；中间体1-碘乙基异丙基碳酸酯购自武汉远城科技发展有限公司。
实施例1头孢泊肟酯的制备 (1)将201g的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和110ml三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，冷却到10℃，搅拌，加入167g对硝基苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入244g的7-AMCA、200ml三乙胺和500ml二氯甲烷形成的溶液，在10℃反应3小时，搅拌，加入3L水，用10％的盐酸调节pH为5，分层，水相再用500ml二氯甲烷洗涤1次，分层，水相用10％的盐酸调节体系的pH为2.5，搅拌，析出固体，过滤，用100ml丙酮洗涤，在40℃下真空干燥，得产品397g，收率92.8％。
(2)将397g头孢泊肟酸加入到2000ml的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入91.3g的乙酸钠和10ml水，室温搅拌反应30min，冷却至5℃，加入35g的PEG600，搅拌10min，然后加入287.6g 1-碘乙基异丙基碳酸酯，在10℃反应2小时，加入到1500ml乙酸丙酯中，搅拌，分出有机相，水相用1500ml乙酸丙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水1500ml洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，加入150g活性炭脱色60min，过滤，减压浓缩到粘稠状，然后加入1000ml的乙醚，剧烈搅拌后过滤，室温真空干燥，得到白色粉末476.6g，收率92.1％，经HPLC检测纯度为99.5％，含异构体Δ2的含量仅为0.3％。
实施例2头孢泊肟酯的制备 (1)将201g的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和110ml三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，冷却到5℃，搅拌，加入167g对硝基苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入244g的7-AMCA、200ml三乙胺和500ml二氯甲烷形成的溶液，在5℃反应3小时，搅拌，加入3L水，用5％的盐酸调节pH为6，分层，水相再用500ml二氯甲烷洗涤1次，分层，水相用5％的盐酸调节体系的pH为3，搅拌，析出固体，过滤，用100ml丙酮洗涤，在50℃下真空干燥，得产品402g，收率94％。
(2)将402g头孢泊肟酸加入到2000ml的乙腈中，搅拌溶解，加入92.5g乙酸钠和20ml水，室温搅拌反应30min，冷却至6℃，加入38g PEG600，搅拌20min，然后加入291g 1-碘乙基异丙基碳酸酯，在6℃反应2小时，加入到2000ml乙酸丙酯中，搅拌，分出有机相，水相用2000ml乙酸丙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水2000ml洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，加入180g活性炭脱色90min，过滤，减压浓缩到粘稠状，然后加入1000ml的乙醚，剧烈搅拌后过滤，室温真空干燥，得到白色粉末491.6g，收率93.8％，经HPLC检测纯度为99.6％，含异构体Δ2的含量仅为0.25％。
实施例3头孢泊肟酯的制备 (1)将201g的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和110ml三乙胺加入到500ml乙腈中，冷却到8℃，搅拌，加入167g对硝基苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入244g的7-AMCA、200ml三乙胺和500ml乙腈形成的溶液，在8℃反应3小时，搅拌，加入3L水，用15％的盐酸调节pH为5.5，分层，水相再用500ml乙腈洗涤1次，分层，水相用15％的盐酸调节体系的pH为2.8，搅拌，析出固体，过滤，用100ml丙酮洗涤，在45℃下真空干燥，得产品399.6g，收率93.5％。
(2)将399.6g头孢泊肟酸加入到2000ml的四氢呋喃中，搅拌溶解，加入92g的乙酸钠和20ml水，室温搅拌反应30min，冷却至8℃，加入40g PEG600，搅拌10min，然后加入289.5g 1-碘乙基异丙基碳酸酯，在5℃反应2小时，加入到2000ml乙酸丙酯中，搅拌，分出有机相，水相用2000ml乙酸丙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水2000ml洗涤两次，有机相用无水氯化钙干燥，加入177g活性炭脱色70min，过滤，减压浓缩到粘稠状，然后加入1000ml的乙醚，剧烈搅拌后过滤，室温真空干燥，得到白色粉末492.2g，收率94.4％，经HPLC检测纯度为99.5％，含异构体Δ2的含量仅为0.28％。
权利要求
1.一种式(I)所示的头孢泊肟酯化合物，其步骤包括
(1)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸和对硝基苯酚反应，再加入7-AMCA搅拌反应，用盐酸调节pH值，得头孢泊肟酸；
(2)以PEG6000为催化剂，头孢泊肟酸和1-碘乙基异丙基碳酸酯反应制得头孢泊肟酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其合成路线为
其中，(I)为中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸(简称氨噻肟酸)；(II)为中间体对硝基苯酚；(III)为中间体7-AMCA；(IV)为中间体1-碘乙基异丙基碳酸酯；(V)最终产物头孢泊肟酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)整个反应过程是在含有三乙胺的溶剂中反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中用5％-15％的盐酸溶液调节pH值为4.5-6.5，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用5％-15％的盐酸溶液调节pH值为2-3.5。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(1)中用10％的盐酸溶液调节pH值为5-6，分馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用10％的盐酸溶液调节pH值为2.5-3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)先将头孢泊肟酸和乙酸钠在溶剂中反应，生成头孢泊肟盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中头孢泊肟盐和1-碘乙基异丙基碳酸酯反应后，加入乙酸丙酯萃取，饱和食盐水洗涤，固体干燥剂干燥，活性炭脱色，加入乙醚析出固体，干燥，得到头孢泊肟酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其中固体干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、活性氧化铝等。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基亚砜、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于整个反应体系的温度控制在5-10℃。
全文摘要
本发明涉及一种新路线的头孢泊肟酯化合物，属于医药技术领域。其步骤包括(1)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸(简称氨噻肟酸)和对硝基苯酚反应，再加入7-AMCA搅拌反应，用盐酸调节pH值，得头孢泊肟酸；(2)以PEG6000为催化剂，头孢泊肟酸和1-碘乙基异丙基碳酸酯反应制得头孢泊肟酯。本方法收率高、成本低，制得的产物纯度高，Δ2异构体的含量低，适合于工业化生产。
文档编号C07D501/04GK101768171SQ20101010178
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月28日 优先权日2010年1月28日
发明者王洪胜 申请人:海南本创医药科技有限公司