一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种干混悬剂，具体涉及一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法，属于 药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 干混悬剂是一种由难溶性药物与适宜辅料制成的粉状物或粒状物，使用时加水振 摇即可分散成混悬液供患者口服。因此，在干混悬剂的制备过程中，需加入助悬剂，以使所 制干混悬剂符合质量要求，即：加水形成混悬液后，药物微粒应均匀分散，不会迅速下沉； 即使静置导致沉降后也不应结成饼块，再经振摇后应迅速再分散。干混悬剂既具有固体制 剂的携带方便、稳定性好的特点，又具有液体制剂便于服用（尤其适合吞咽有困难的儿童 患者或老年患者）的优势，因此，倍受国内外药剂工作者和患者欢迎。
[0003] 头孢丙烯是1991年底美国FDA批准上市的第二代口服头孢菌素，其广谱抗菌作用 相当显著，能有效阻碍细菌细胞壁的合成，从而导致细菌的溶解死亡。头孢丙烯不仅对肺炎 链球菌、化脓性链球菌等革兰氏阳性菌有较好的抵抗活，其对青霉素中度敏感肺炎链球菌 也有较强的抑制作用。其生物利用度高，口服吸收良好，约有95%的剂量可被吸收。其半衰 期较长，约为1. 3小时（儿童1. 6~2. 1小时），故用药方案简单，同时可节约患者的治疗成 本。头孢丙烯具有良好的安全性，不良反应发生率低，为美国FDA批准的第一个可用于治疗 儿童中耳炎和鼻窦炎的头孢菌素类抗生素，对咽炎和扁桃体炎也有很好的治疗效果。文献 表明，患者空腹口服该药干混悬剂和片剂具有生物等效性，而前者具有易溶、矫味等特征， 更适合儿童患者服用。
[0004] 文献（《淮海医药》2014年）认为采用湿法制粒工艺制备的头孢丙烯干混悬剂产 品质量稳定、良好，但是文献中仅对影响因素试验做了性状、沉降体积比以及含量的考察， 然而湿法制粒工艺一般都会增大产品的杂质，不利于产品的稳定性。另外，头孢丙烯属于β 内酰胺类抗生素，对湿热不稳定。中国专利CN102836129B公开了一种头孢丙烯干混悬剂及 其制法，该方法采用干式造粒工艺，头孢丙烯和纤维素类衍生物通过适当的压力紧密结合 后，有效阻止头孢丙烯的β内酰胺环开环降解，从而提高其稳定性，但该方法所得产品的 主药分散性差，导致服用剂量不准确，从而使得药物疗效无法保证。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明为解决现有技术中存在的杂质多、主药含量不均及有机溶媒残留等问题， 提供一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法，所制产品杂质含量低、溶出度高、稳定性好、主 药分散均匀，且工序简单，无需使用特殊设备，可适应工业化大生产。
[0007] 本发明是这样实现的：
[0008] 头孢丙烯干混悬剂，按以下步骤制备：
[0009] (1)将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机内预混；
[0010] (2)再加入助溶剂和润湿剂进行湿法制粒；
[0011] ⑶干燥整粒，标记为物料A ;
[0012] (4)将头孢丙烯、助悬剂以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀 后分装即得头孢丙烯干混悬剂；
[0013] 其中，所述助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种；所 述微晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比例为2:1~8:1 ;所述润湿剂为lwt% 的枸橼酸水溶液。
[0014] 本发明中，所述微晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比优选为 3. 5:1~4. 5:1 ;更优选为4:1。
[0015] 本发明的第（2)步湿法制粒中还可加有消泡剂。
[0016] 本发明的第（4)步中还可加有矫味剂、香精、色素，均按等量递加的方式与物料A 混合。
[0017] 本发明头孢丙烯干混悬剂中所用各原料的用量为：
[0018] 头孢丙烯 4°/(Tl0w1_% 微晶纤维素&羧甲基纤维素钠 3%飞rt % 黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素 0.5?T2 wt % 消泡剂 0. 02%~0. 05 wt % 助溶剂 0. 1%~0· 4 wt % 矫味剂 0.5%~lwt% 润滑剂 1%~3 wt % 香精 0· 1%~0. 4 wt % 润湿剂 适量 稀释剂 余量。
[0019] 本发明中，所述的稀释剂为蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种以上。所述的助溶剂为 聚山梨酯或聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一种。所述的香精为甜橙香精、桔子香精、 草莓香精、混合浆果粉末香精中的一种以上。
[0020] 用上述原料进行湿法制粒时，润湿剂的用量一般靠技术人员的经验来控制，即以 "手握成团、轻压即散"为准。矫味剂、香精以及色素是否需要以及用量的多少，根据实际需 求而定，余量由稀释剂补齐。
[0021] 本发明中，头孢丙烯干混悬剂的制备方法包括以下步骤：
[0022] (1)将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠分别过30目筛，然后置于湿法制粒机 内预混3min，得预混物；
[0023] (2)向步骤1中的预混物中加入消泡剂、助溶剂和润湿剂，进行湿法造粒；
[0024] (3)通过真空出料将步骤2所得粒料置于沸腾干燥机中，55°C~65°C下干燥；过 20目筛整粒，标记为物料A ;
[0025] (4)将头孢丙烯、助悬剂、矫味剂、香精、色素以及润滑剂按照等量递加的方式与物 料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂。
[0026] 本发明的方案将复配型辅料微晶纤维素&羧甲基纤维素钠、稀释剂预混再与助溶 剂、消泡剂和润湿剂以湿法制粒形式制粒，将头孢丙烯与助悬剂按照等量递加的方式与湿 法制粒所得物料混合，使得所制头孢丙烯干混悬剂的溶出度和沉降体积比的指标均处于较 好水平。同时还具有单杂和总杂的含量低，均一性好的优势。由于生产过程对主药无湿热 的不利影响，因此，制备工艺更易于操控，产品质量更加稳定，可适应工业化大生产应用。
【具体实施方式】
[0027] 一、对比例1-4及实施例1-7的各处方总量均为2500mg，原料用量如表1记载，余 量由蔗糖补足。
[0028] 对比例1以及实施例1-7按以下步骤制备：
[0029] (1)将称取的稀释剂蔗糖、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠分别过30目筛后，置湿法 制粒机内预混3分钟；
[0030] (2)再加入助溶剂聚山梨酯80、消泡剂西甲硅油和润湿剂（已配制好的lwt%的枸 橼酸水溶液）进行湿法制粒；
[0031] (3)通过真空出料置于沸腾干燥机，设置干燥温度为55°C~65°C干燥；过20目筛 整粒，标记为物料A ;
[0032] (4)将头孢丙烯、助悬剂（黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一 种）以及润滑剂二氧化娃，按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得丙烯干 混悬剂。
[0033] 对比例2-4按以下步骤制备
[0034] (1)将称取的稀释剂蔗糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠分别过30目筛后，置湿法 制粒机内预混3分钟；
[0035] (2)再加入助溶剂聚山梨酯80、消泡剂西甲硅油和润湿剂（已配制好的lwt%的枸 橼酸水溶液）进行湿法制粒；
[0036] (3)通过真空出料置于沸腾干燥机，设置干燥温度为55°C~65°C干燥；过20目筛 整粒，标记为物料A ;
[0037] (4)将头孢丙烯、助悬剂（黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一 种）以及润滑剂二氧化硅，按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙 稀干混悬剂。
[0038] 表 1
[0039]
【主权项】
1. 一种头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，按以下步骤制备： (1) 将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机内预混； (2) 再加入助溶剂和润湿剂进行湿法制粒； (3) 干燥整粒，标记为物料A; (4) 将头孢丙烯、助悬剂以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分 装即得头孢丙烯干混悬剂； 其中，所述助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种；所述微 晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比例为2:1~8:1 ;所述润湿剂为lwt%的枸 橼酸水溶液。
2. 根据权利要求1所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，所述微晶纤维素&羧甲基纤 维素钠与所述助悬剂重量比为为3. 5:1~4. 5:1。
3. 根据权利要求2所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，所述微晶纤维素&羧甲基纤 维素钠与所述助悬剂重量比为为4:1。
4. 根据权利要求1、2或3所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，第（2)步湿法制粒中 还加有消泡剂。
5. 根据权利要求4所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于第（4)步中还加有矫味剂、香 精、色素，均按等量递加的方式与物料A混合。
6. 根据权利要求1、2、3、4或5所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征在于，所述各原料的用 量为：
7. 根据权利要求1所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征是所述的稀释剂为蔗糖、甘露醇、 山梨醇中的一种以上。
8. 根据权利要求1所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征是：所述的助溶剂为聚山梨酯或 聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一种。
9. 根据权利要求1所述的头孢丙烯干混悬剂，其特征是：所述的香精为甜橙香精、桔子 香精、草莓香精、混合浆果粉末香精中的一种以上。
10. 权利要求6所述的头孢丙烯干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠分别过30目筛，然后置于湿法制粒机内预 混3min，得预混物； (2) 向步骤1中的预混物中加入消泡剂、助溶剂和润湿剂，进行湿法造粒； (3) 通过真空出料将步骤2所得粒料置于沸腾干燥机中，55°C~65°C下干燥；过20目 筛整粒，标记为物料A; (4) 将头孢丙烯、助悬剂、矫味剂、香精、色素以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A 混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢丙烯干混悬剂，其按以下步骤制备：（1）将稀释剂、微晶纤维素&羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机内预混；（2）再加入助溶剂和润湿剂进行湿法制粒；（3）干燥整粒，标记为物料A；（4）将头孢丙烯、助悬剂以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂；其中，所述助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种；所述微晶纤维素&羧甲基纤维素钠与所述助悬剂重量比例为2:1～8:1；所述润湿剂为1wt%的枸橼酸水溶液。本发明的产品杂质含量低、溶出度高、稳定性好、主药分散均匀，且制备工序简单，无需使用特殊设备，可适应工业化大生产。
【IPC分类】A61K31-546, A61K9-14, A61P31-04, A61K47-38, A61K9-16
【公开号】CN104688743
【申请号】CN201510143723
【发明人】刘海席, 柳世萍, 王朝卿, 张锁庆, 张文胜, 马亚微, 孙玉双, 刘树林, 郭慧娟, 王景欣, 贾玉捷, 刘雪飞, 李雪元, 门红乐, 郑宝莉, 张娴, 米建伟, 吴士军
【申请人】华北制药河北华民药业有限责任公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月30日