一种双氢青蒿素哌喹干混悬剂及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及制药领域，尤其设及一种双氨青葛素赃哇干混悬剂及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 追疾是由蚊子传播的一种恶性疾病，通过全国性的防治工作，追疾在我国已基本 绝迹，目前仅在海南省的个别地区有少数病例发生。但在不发达的热带地区国家，尤其是在 非洲撒哈拉沙漠W南地区的国家，追疾仍严重威胁着当地人的健康及生命。据世界卫生组 织（WHO)报告，追疾平均每30秒杀死一个5岁W下的儿童，每年约有100-200万人死于追 疾，每年全球的追疾发病数达到3-5亿之多。
[0003] 双氨青葛素赃哇干混悬剂是双氨青葛素和憐酸赃哇组成的复方制剂。双氨青葛素 为青葛素的衍生物，是青葛素的体内活性物质，对追原虫无性体有较强的杀灭作用，能迅速 杀灭追原虫，从而控制症状。憐酸赃哇为4-氨基哇嘟类抗追药，抗追作用与氯哇类似，影 响追原虫红内期裂殖体的超微结构。主要能使滋养体食物泡膜和线粒体肿胀，导致其生理 功能的破坏，从而杀死追原虫。双氨青葛素和憐酸赃哇二者合用无增毒效应。经临床试验 证明：双氨青葛素起效快，能迅速控制追疾的临床症状，它能在很短的时间内杀灭大量追原 虫，憐酸赃哇的较长半衰期使患者体内血药浓度在较长时间内保持在一个较高的水平，减 少了追疾的复燃率。双氨青葛素和憐酸赃哇的复方组成在2009年被WK)作为抗追药的推 荐用药。双氨青葛素赃哇干混悬剂是由双氨青葛素、憐酸赃哇组成的复方制剂，由于憐酸赃 哇是一种有显著苦味的药物，加入香精、甜味剂等并不能有效掩盖其苦味，通过采用甘油酸 山斋酸醋包合憐酸赃哇后能有效掩盖其苦味，但甘油酸山斋酸醋会对双氨青葛素产生降解 作用，如果做成包衣片，又会影响主药成分的溶出，因此，目前迫切需要一种能显著改善憐 酸赃哇苦味的技术，提高患者的临床用药依从性，而且更适合儿童患者的用药。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的提供了一种双氨青葛素赃哇干混悬剂的制备工艺。 阳0化]一种双氨青葛素赃哇干混悬剂，所述的干混悬剂由双氨青葛素、憐酸赃哇、 碳酸钢和药学上可接受的辅料制备而成，双氨青葛素、憐酸赃哇和碳酸钢的重量比是 10-30:140-180:10-46。
[0006] 所述的双氨青葛素赃哇干混悬剂，双氨青葛素、憐酸赃哇和碳酸钢的重量比是 20:160:20。
[0007] 所述的双氨青葛素赃哇干混悬剂，药学上可接受的辅料包括填充剂、助悬剂和润 滑剂，填充剂为簇甲淀粉钢，预胶化淀粉、薦糖中的一种或几种，助悬剂为径丙甲纤维素、交 联簇基纤维素钢中的一种或几种，润滑剂为硬脂酸儀。
[0008] 所述的双氨青葛素赃哇干混悬剂，制备方法包括如下步骤：取上述原辅料，粉碎， 过筛，干燥；倒入混合机内初混，进行一次干法制粒，过筛；对一次制粒所得物料过筛，收集 16目-40目之间的干颗粒A，16目W上物料粉碎后和40目W下物料进行二次制粒，所得颗 粒过筛，16目W上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B，将制好的颗粒A、B终混，得干 混悬剂。
[0009] 本发明所提供的掩味双氨青葛素赃哇干混悬剂，提供了一种新的掩味的新思路， 并且制备方法简单、方便易于操作。发明人经过大量实验仔细研究，通过调节水溶液的抑 值，从而掩盖憐酸赃哇其苦味，同时又不影响药物溶出的制剂工艺，是针对儿童用药开发的 一种剂型，满足儿童服用，而且口感良好，质量稳定，双氨青葛素和憐酸赃哇溶出度高。
【具体实施方式】
[0010] W下通过实施例形式，对本发明的上
[0011] 述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于 W下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 阳〇1引 实施例1
[0013]
[0014] 按照如下制备工艺制备：在溫度《25°C、相对湿度《45%的条件下，按如下步骤 操作：
[0015] (1)取上述处方量的原辅料，粉碎，60目过筛后备用，在40±5°C常压干燥5小时；
[0016] 似将干燥过的原辅料倒入混合机内初混60min;
[0017] (3)对混合后的物料进行一次干法制粒，16目过筛；对一次制粒所得物料过筛，收 集16目~40目之间的干颗粒A。
[001引 （4) 16目W上物料粉碎后和40目W下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，16目W 上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B。
[0019] 妨将制好的颗粒A、B终混30min后，得干混悬剂。
[0020] 实施例2
[0021]
[0022] 制备方法同实施例1。 阳〇2引实施例3[0024]
阳ο巧]制备方法同实施例1。
[0026] 对比实施例1
[0027]
[0028] 制备方法同实施例1。
[0029] 对比实施例2 :包衣片的制备。
[0030] 配料：按下述重量份准备原料：
[0031]
[0032] 按如下步骤操作：
[0033] (1)取上述处方量的原辅料，粉碎，双氨青葛素和憐酸赃哇粉过100目筛，淀粉、糊 精、径丙甲纤维素、硬脂酸儀和簇甲基淀粉钢过60目过筛后备用；
[0034] 似配制径丙甲纤维素粘合剂：将径丙甲纤维素溶于重量百分比浓度为55%的乙 醇溶液中，揽拌至溶解制成粘合剂；
[0035] (3)混合制粒：将上述过筛后的憐酸赃哇、双氨青葛素、淀粉、糊精、簇甲淀粉钢加 入湿法制粒机中，加入步骤（2)得到的径丙甲纤维素粘合剂制软材，过14目筛，得到湿颗 粒；
[0036] (4)干燥：将步骤（3)得到的湿颗粒置于防爆沸腾干燥机中干燥，物料溫度控制在 45 °C，得到干颗粒；
[0037] (5)混合压片：将步骤（4)得到的干颗粒、硬脂酸儀充分混合后进行压片；
[00測 （6)包衣：采用质量百分比浓度为15%的欧己代水溶液进行包衣，制备成包衣片。
[0039]实施例4 :掩味对比试验 W40] 样品制备：按上述实施例1-3,对比实施例1方法制备样品。
[0041] 试验方法：口味评价是掩味技术的重要环节，目前药品的口感评价仍是W人品尝 为主。本申请人对上述实施例1-3和对比实施例1中制得的双氨青葛素赃哇干混悬剂混合 物分别给予30名健康志愿受试者，其服用后，记录受试者口感，并根据下述标准进行评分， 结果参见下表：评价苦味的标准：〇:没有苦味；1 :几乎无苦味，需要仔细感觉才有苦味；2 : 苦味很淡；3 :有苦味，但不是非常苦；4 :非常苦。 阳0创评价的结果
[0043]
[0044] 试验结论：本发明的双氨青葛素赃哇干混悬剂组合物与对比实施例1比较能显者 改善苦味，提高了患者临床用药的依从性。
[0045] 实施例5:双氨青葛素干混悬剂的溶出度测定实验研究
[0046] (1)双氨青葛素溶出度测定：取本品（按上述实施例1-3、对比实施例1、对比实施 例2方法制备），照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），W盐酸溶液 巧一 1000) 500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，取 续滤液备用。取上述续滤液作为供试品溶液。另取双氨青葛素对照品适量，精密称定，加乙 醇溶解并稀释制成每1ml中约含0. 4mg的溶液，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用溶出 介质稀释至刻度，于37°C保溫45分钟，放冷，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药 典2010年版二部附录VD)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；W0. 02mol/L憐酸 氨二钢溶液（用憐酸调节抑值至2. 4)-乙腊（65:35)为流动相；检测波长为237皿。理论 板数按双氨青葛素峰计算不低于3000,双氨青葛素两峰的分离度应大于2. 0。分别精密量 取供试品溶液和对照品溶液各5ml，置25ml量瓶中，用3. 6%氨氧化钢溶液稀释至刻度，摇 匀，置60°C水浴中反应30分钟，取出放冷，精密加憐酸0. 7ml，摇匀，用0. 45μm滤膜滤过， 在2小时内精密量取20μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法W峰面积计算每包的 溶出量。限度为标示量的65%，应符合规定。结果见表1。
[0047] 似憐酸赃哇溶出度测定：照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第 二法），W盐酸溶液巧一 1000) 500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分 钟时，取溶液滤过，取续滤液备用。取上述续滤液作为供试品溶液。
[0048] 精密量取上述续滤液2ml，置100ml量瓶中，用0.Imol/L盐酸溶液稀释至刻度。摇 匀，作为供试品溶液。精密称取憐酸赃哇对照品7〇mg(约相当于憐酸赃哇64mg)，置100ml 量瓶中，加0.Imol/L的盐酸溶液50ml，超声处理15分钟，放冷，加0.Imol/L的盐酸稀释至 刻度，摇匀。精密量取此溶液2ml，置100ml量瓶中，用0.Imol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇 匀，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法，在345nm的波长处分别测定对照品溶液和 供试品溶液的吸收度。计算出每包中憐酸赃哇的溶出量。结果见表2。
[0049] 表1双氨青葛素溶出曲线（溶出度单位为％ ) 阳化0]
[0051] 表2憐酸赃哇溶出曲线（溶出度单位为％ )
[0052]
[0053] 实施例1-3与对比实施例1和2比较，能提高双氨青葛素和憐酸赃哇的溶出度，说 明本发明在口感良好的基础上，质量稳定，溶出度高。
【主权项】
1. 一种双氢青蒿素哌喹干混悬剂，其特征在于：所述的干混悬剂由双氢青蒿素、磷酸 哌喹、碳酸钠和药学上可接受的辅料制备而成，双氢青蒿素、磷酸哌喹和碳酸钠的重量比是 10-30:140-180:10-46。2. 根据权利要求1所述的双氢青蒿素哌喹干混悬剂，其特征在于：双氢青蒿素、磷酸哌 喹和碳酸钠的重量比是20:160:20。3. 根据权利要求1所述的双氢青蒿素哌喹干混悬剂，其特征在于：药学上可接受的辅 料包括填充剂、助悬剂和润滑剂，填充剂为糊精、淀粉、羧甲淀粉钠，预胶化淀粉、鹿糖、轻丙 甲纤维素、三氯蔗糖中的一种或几种，助悬剂为羟丙甲纤维素、交联羧基纤维素钠中的一种 或几种，润滑剂为硬脂酸镁。4. 根据权利要求1所述的双氢青蒿素哌喹干混悬剂，其特征在于：制备方法包括如下 步骤：取上述原辅料，粉碎，过筛，干燥；倒入混合机内初混，进行一次干法制粒，过筛；对一 次制粒所得物料过筛，收集16目-40目之间的干颗粒A，16目以上物料粉碎后和40目以下 物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，16目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B， 将制好的颗粒A、B终混，得干混悬剂。
【专利摘要】本发明属于医药制剂领域，具体提供一种双氢青蒿素哌喹干混悬剂，由双氢青蒿素、磷酸哌喹、碳酸钠和药学上可接受的辅料制备而成，双氢青蒿素、磷酸哌喹和碳酸钠的重量比是10-30:140-180:10-46，本发明能显著改善磷酸哌喹苦味的技术，提高患者的临床用药依从性，而且更适合儿童患者的用药。
【IPC分类】A61K31/496, A61K31/366, A61K9/16, A61K47/04, A61P33/06
【公开号】CN105380948
【申请号】CN201510846281
【发明人】吴伟, 薛春雅, 钱佳旦, 王小平
【申请人】浙江华立南湖制药有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年11月27日