黄斑变性预防或治疗用药物组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求2011年3月30日提交的韩国专利申请10-2011-0028946的优先权； 本申请是申请日为2012年3月29日、发明名称为"黄斑变性预防或治疗用药物组合物"的 中国专利申请No. 201280014218. 1的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及黄斑变性预防或治疗用药物组合物，具体地，所述药物组合物包含苯 并化喃衍生物或其药用盐作为有效成分，其中，所述苯并化喃衍生物被包含咪挫的仲胺所 取代。
【背景技术】
[0003] 将位于眼部内侧视网膜中屯、的神经组织称为黄斑。对于光刺激能作出反应的大部 分视觉细胞均聚集于此，且物体成像的地方也在黄斑的中屯、，因此其对于视力的好坏起着 非常重要的作用。年龄相关性黄斑变性（AMD:Age-relatedMacularDegeneration)是一 种W黄斑视网膜色素上皮和布鲁赫膜度ruch'smembrane)W及脉络膜毛细血管的变性为 特征的慢性疾病。从解剖学角度讲，感觉神经视网膜位于视网膜色素上皮的前面，其营养、 支持、再循环W及代谢废物的处理均依赖于视网膜色素上皮。布鲁赫膜为5层的结构，其夹 在脉络膜和视网膜色素上皮之间。最内层为视网膜色素上皮的基底膜，最外层为脉络膜毛 细血管内皮细胞的基底膜。即黄斑变性是发生于视网膜色素上皮和布鲁赫膜W及脉络膜毛 细血管复合体的变性疾病。
[0004] 黄斑变性主要发生于50岁W上的年龄层，在西欧国家60岁W上的年龄人群中，其 已经成为了导致失明的最主要原因，在韩国其发病率也呈上升趋势。虽然对于年龄相关性 黄斑变性的具体发病原因还不是特别明确，但年龄被认为是危险因素（尤其是75岁之后， 其发病率急增），而吸烟是最为主要的环境因素，除此之外还有高血压、肥胖、遗传因素、过 度的暴露于紫外线、血中较低的抗氧化剂浓度也被认为是与其发病相关的因素。 阳0化]黄斑变性包括干性（非渗出性）黄斑变性和湿性（渗出性）黄斑变性两种类型。在 干性黄斑变性（化y AMD ;非渗出性黄斑变性，nonexudative AMD;非新生血管性黄斑变性， nonneovas州lar AMD)中，代谢废物会在视网膜下形成被称为玻璃膜痛（化usen)的黄色沉 淀物，并积聚于此，其逐渐积聚增大之后会阻碍流向视网膜（尤其是黄斑）的血流，并使视 野模糊，引起视力障碍。干性黄斑变性虽然不会诱发快速的视力丧失，但有可能会发展成为 湿性黄斑变性。视网膜下有色素上皮，色素上皮覆盖脉络膜及脉络膜层脉络膜及脉络膜层 包含包埋在纤维组织内的血管集合。湿性黄斑变性（wet AMD;渗出性黄斑变性，exudative AMD;新生血管性黄斑变性，neovas州lar AMD)是在视网膜下的脉络膜部分生长出新生血管 而发生的。此类新生细血管破裂导致出血，引起渗出，使视网膜的黄斑部位发生变性，导致 视力障碍。已知湿性黄斑变性发展速度非常快，可在数周之内导致视力快速下降，且可在2 个月至3年之内导致失明。
[0006] 目前，对于黄斑变性的治疗方法主要包括光动力治疗法（Photodynamic化erapy， PDT)和新生血管生长因子抗体注射法。光动力学治疗法是将维速达尔（Visudyne)作为 光敏剂注入到血管中，待一定时间后光敏剂到达视网膜的新生血管时，利用仅作用于光敏 剂的特殊激光照射眼睛，从而选择性的破坏新生血管的方法。然而，此种方法具有治疗后 容易复发而常需要反复治疗的缺点，且反复治疗也会对视网膜产生损伤。血管内皮细胞 生长因子在新生血管的生成的发展过程中非常重要，抗体注射法就是直接在视网膜内注 射能与血管内皮细胞生长因子（VEG巧选择性结合，从而能抑制新生血管的生成和增殖的 抗体（anti-VEG巧的方法。用于抗体注射法治疗眼部疾病的蛋白质抗体包括雷珠单抗 (Lucentis)和阿瓦斯下（Avastin)，其中雷珠单抗是获得抑A批准的治疗湿性黄斑变性的 药物，而阿瓦斯下是被批准用于癌症疾病的药物。
[0007] 上述蛋白质抗体注射治疗法具有费用昂贵、需局部给药、必须直接注射于眼睛、且 需反复注射等缺点。因此，从患者的便利性、费用等问题考虑，需要一种W低分子合成化合 物为基础的滴眼液。
【发明内容】
[0008] 发明目的
[0009] 本发明人在为开发具有有效预防及治疗黄斑变性的化合物而努力的过程中，发现 对癌症、风湿性关节炎等具有治疗效果的特定苯并化喃衍生物可制备成W低分子物质为基 础的滴眼液，其与蛋白质抗体注射治疗法不同，不用直接注射于患病部位，就能有效预防及 治疗黄斑变性疾病。
[0010] 因此，本发明要解决的技术问题是提供包含特定苯并化喃衍生物作为有效成分的 黄斑变性预防或治疗用药物组合物。 W11] 技术方案
[0012] 根据本发明的一实施方式，本发明提供包含下述化学式1所述的化合物或其药用 盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用药物组合物： 阳〇1引化学式1 [0014]
阳〇1引 式中，R堪H、CN、N02、或者畑2;
[0016] R2 是
[0017] R3及R4各自独立地为H、C1、Br、F、C1-C3的直链或支链烷基、OR\CFs、OCF3、N02或 者COzRb; 阳ο化]R3是C1-C4的直链或者支链烷基；
[0019] Rb是Η或者C1-C3烷基
[0020] * 是手性（chiral)碳。
[0021] 在本发明的另一实施方式中，提供包含（2R，3R，4巧-6-氨基-4-[N-(4-氯苯 基）咪挫-2-基甲基）氨基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二 氨-2H-1-苯并化喃或者其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用药物组合物。
[0022] 在本发明的另一实施方式中，提供包含（2R，3R，4巧-6-氨基-4-[N-(4-氯苯 基）咪挫-2-基甲基）氨基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二 氨-2H-1-苯并化喃或者其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用滴眼液。上述滴 眼液可为溶液或者悬浮液的形式。 阳〇2引有益效果
[0024] 通过本发明，发现了上述化学式1所示的化合物或者其药用盐可有效用于预 防或者治疗由视网膜脉络膜的毛细血管变性引起的疾病-黄斑变性的药物。尤其是， 通过本发明还发现，将滴眼液（eye化ops)形式的（2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯 苯基咪挫-2-基甲基）氨基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二 氨-2H-1-苯并化喃或者其药用盐，给药至角膜时，其有效成分可达视网膜，且不会阻碍角 膜上皮细胞的正常再生。因此，包含（2R，3R，4巧-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基咪 挫-2-基甲基）氨基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃的 化学式1所示的化合物或者其药用盐可滴眼液的形式，用于预防或者治疗黄斑变性。
【附图说明】
[00巧]图1是在角膜损伤动物模型中，对角膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（图 片）。
[00%] 图2W及图3是在角膜损伤动物模型中，对角膜新生血管生成的抑制效果的评价 结果（曲线图）。
[0027] 图4是对角膜上的血管内皮细胞生长因子受体2 (FLK-1)表达的抑制效果的评价 结果。
[0028] 图5是对角膜上皮细胞正常恢复能力的阻碍效果的评价结果（图片）。
[0029] 图6是对角膜上皮细胞正常恢复能力的阻碍效果的评价结果（曲线图）。
[0030] 图7是对挪威栋色大鼠视网膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（图片）。
[0031] 图8是对挪威栋色大鼠视网膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（曲线图）。
[0032] 图9是对小型猪视网膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（图片）。
[0033] 图10是对小型猪视网膜新生血管生成的抑制效果的评价结果（曲线图）。
[0034] 图11是滴眼液W及悬浮液对于视网膜新生血管生成效果的评价结果（图片）。
[0035] 图12是滴眼液W及悬浮液对于视网膜新生血管生成效果的评价结果（曲线图）。
【具体实施方式】
[0036] 提供包含下述化学式1所示的化合物或其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防 或治疗用药物组合物： 阳〇37] 化学式1
[0038]
[0039] 式中，R堪H、CN、N02、或者畑2; 阳040] r2是
阳〇WR3及R4各自独立地为Η、Cl、Br、F、C1-C3的直链或支链烷基、OR\CF3、OCF3、N02或 者COzRb; 阳0创 Ra是C1-C4的直链或者支链烷基；
[0043]Rb是Η或者C1-C3烷基； 1^0044] *是手性碳。
[0045] 依据本发明的药物组合物中，优选所述化学式1所示的化合物选自下述化合物组 成的的组中：
[0046] (2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基）-N-αH-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-? 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2Η-1-苯并化喃；
[0047] (2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基）-N-αH-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-? 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2Η-1-苯并化喃；
[0048] (2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基）-N-αH-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-? 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2Η-1-苯并化喃；
[0049] (2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基）-N-αH-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-? 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2Η-1-苯并化喃； 阳化0] (2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-Ξ氣甲基苯基）-N-αH-咪挫-2-基甲基）氨 基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2Η-1-苯并化喃；
[0051] (2S，3S，4R) -6-硝基-4- [Ν- (4-甲氧苯基）-Ν- (1Η-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-径 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2Η-1-苯并化喃；
[0052] (2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-Ξ氣甲氧苯基）-N-αH-咪挫-2-基甲基）氨 基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2Η-1-苯并化喃；
[0053] (2S，3S，4R) -6-硝基-4- [Ν- (4-漠苯基）-Ν- (1Η-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-径 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2Η-1-苯并化喃；
[0054] (2S，3S，4R) -6-硝基-4- [Ν-化 4-二甲苯基）-Ν- (1Η-咪挫-2-基甲基）氨 基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2Η-1-苯并化喃； 阳化5] (2S，3S，4R) -6-硝基-4-[N-(2-异丙苯基）-N-(IH-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-径 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃；
[0056] (2S，3S，4R) -6-硝基-4- [N-化 3-二甲苯基）-N- (1H-咪挫-2-基甲基）氨 基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃；
[0057] (2R，3R，4S) -6-硝基-4- [N-化 3-二甲苯基）-N- (1H-咪挫-2-基甲基）氨 基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃；（2R，3R，4S) -6-硝 基-4- [N- (4-漠苯基）-N- (1H-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-径基-2-甲基-2-二甲氧基甲 基-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃；
[0058] (2R，3R，4S) -6-硝基-4- [N- (4-甲氧苯基）-N- (1H-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-径 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃；
[0059] (2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氣苯基）-N-αH-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-? 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃；
[0060] (2S，3S，4R) -6-硝基-4- [N- (2-甲氧苯基）-N- (1H-咪挫-2-基甲基）氨基]-3-径 基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃；
[0061] (2R，3R，4S) -6-硝基-4-[N-(2-异丙苯基）-N-