用于治疗、预防和控制黄斑变性的方法

专利名称：用于治疗、预防和控制黄斑变性的方法
技术领域：
本发明涉及治疗、预防和/或控制黄斑变性(MD)以及相关综合征的方法，其包括单独或与已知治疗剂联合使用JNK抑制剂。本发明还涉及药物组合物和给药方案。本发明特别是包括JNK抑制剂与手术干预、和/或另外的标准疗法联合用于黄斑变性的应用。
2.背景技术2.1黄斑变性的病理学黄斑变性(MD)——也被称为与年龄有关的黄斑变性(AMD)，是一种通过损害斑点而破坏中央视觉的眼睛疾病。所说的斑是视网膜(一种排列在眼球里面大部分区域的神经细胞的薄层)的一部分。视网膜中的神经细胞探测光并将向大脑发送与眼睛所看到事情有关的信号。该斑接近位于眼球背面的视网膜中心并且提供动物用于聚焦于有什么位于其面前的清晰鲜明的中央视觉。该视网膜的剩余部分提供了侧(周边)视觉。
有两种形式的MD溢出性的(湿性)和萎缩性的(干性)。Riordan-Eva，P.，眼睛，目前的医学诊断和治疗(Eye，in Current MedicalDiagnosis and Treattnent)，第41版.210-211(2002)。90％的患者具有干性形式的MD，而仅10％的患者具有湿性形式的MD。但是，患有湿性形式疾病的患者的视力丧失高至90％。DuBosar，R.，J；眼睛护理和技术(of Opltthalmic Nursing and Technology)，1860-64(1998)。
黄斑变性使得在具有脉络膜小疣的情况下在眼睛中出现脉络膜新生血管(CNVM)和/或视网膜色素上皮细胞(RPE)地图样萎缩。Bird，A.C.，Surs.OpAthamol.39367-74(1995)。脉络膜小疣是位于视神经视网膜外部的基底中的稍带白色-淡黄色的圆形斑。MD的另外的症状包括RPE脱离(PED)和黄斑下盘状瘢痕组织。Algvere，P.V.，ActaOphthalnaologica Scandinavica 80136-143(2002)。
脉络膜新生血管是一种许多视网膜疾病都会涉及的问题，但是最常见的是与MD有关。CNVM的特征为异常的血管茎从脉络膜(就位于视网膜下方的富含血管的组织层)生长到视网膜层。这些新血管十分脆并容易破裂，从而使得血液和分泌液汇集到视网膜层中。当血管泄漏时，其扰乱了精妙的视网膜组织，使得视觉恶化。该症状的严重程度取决于CNVM的尺度以及其与黄斑的接近程度。患者的症状可能十分轻微，如视力模糊或视觉区扭曲，或者可能更严重，如中枢盲点。
患有玻璃疣并可能患有色素异常但是没有CNVM或地图样萎缩的患者一般被诊断为患有与年龄有关的黄斑病变(ARM)。出处同上。ARM和MD的组织病理学标志是沉积在位于RPE细胞基底上的布鲁赫膜内部的细小的颗粒状物质的连续层。Sarks，J.P.，等人，Eye 2(Pt.5)552-77(1988)。认为这些积聚的基底沉积物是得自持续的RPE吞噬作用或光感受器外部的节片材料的废品。该基底沉积物使得布鲁赫膜变厚并使其渗透性降低。已经假设对水的渗透性降低损害了营养物的交换、捕获了水并增强了软玻璃疣和PED的形成并最终导致了RPE细胞的萎缩。Id.。但是，目前对ARM和MD发病机理的综合理解还不充分。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。
因为MD在中老年群体(增长最快的群体)中最普遍，所以注定MD将成为主要的经济和社会问题。黄斑变性是发达国家年龄在60岁以上的个体视力丧失的最常见原因。黄斑变性已经消灭了一百七十万美国人的中央视觉并且还有一千一百万人有患病风险。DuBosar，R.，J.ofOphthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。目前，还不知道治愈其的方法。Rhoodhooft，J.，Bull.Soc.beige Ophtalmol 27683-92(2000)。因此，迫切需要对MD进行有效治疗。
2.2黄斑变性的治疗直到最近，激光光凝术一直是用于MD的唯一常规治疗，并且其仅提供了普通的结果。激光光凝术是一类用强光束灼烧视网膜的小部分区域和黄斑下方的异常血管的激光手术。该灼烧形成瘢痕组织并封闭了血管，使其不能在黄斑下发生泄漏。激光光凝术仅对患有湿性MD的患者有效。此外，激光光凝术仅是这些患者中约13％患者的可使用的选择。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2)99-116(1996)。激光光凝术不能治愈湿性MD，其只是有时减缓或防止了中央视觉进一步丧失。但是，在不进行治疗的情况下，由湿性MD导致的视力丧失将持续进行直至一个人完全丧失了中央视觉。
激光手术最严重的缺点是激光损害了黄斑中对光进行反应的一些神经细胞，造成一定的视力丧失。由该手术导致的视力丧失有时比由不进行治疗所导致的视力丧失更严重或更坏。但是，对于一些患者而言，激光手术开始会使视力变差，但是随着时间的流逝，其防止了更严重的视力丧失。
最近已经用维替泊芬来治疗湿性MD。Cour，M.，等人，Drugs Aging19101-133(2002)。维替泊芬是一种通过注射进行给药的阻断血管的光反应性染料。该染料向负责视力损失的血管移动，然后在存在氧的情况下被照射到眼睛上的非灼烧性光束活化。维替泊芬主要通过脂蛋白在血浆中进行转运。被活化的维替泊芬产生高反应性、短期存在的单态氧和反应性氧自由基，产生了新血管内皮的局部损害。其造成了血管闭合。已知受损的内皮通过脂-氧合酶(白三烯)和环-氧合酶(二十烷类如血栓烷)途径释放促凝血的和作用于血管的因子，从而产生了血小板聚集、纤维蛋白凝块形成和血管收缩。表明维替泊芬在一定程度上优选地在包括脉络膜心血管系统在内的新血管系统中积聚。但是，动物模型表明维替泊芬也在视网膜中积聚。因此，使用维替泊芬可能同时损害视网膜结构，所说的结构包括视网膜色素上皮和视网膜的外核层。
目前正在进行研究另一种治疗MD的策略是药理学抗血管生成疗法。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。但是，用抗血管生成剂——干扰素-α进行的第一次临床试验表明其在治疗MD时无效并且不利作用的发生率高。Arch.OpAthalmol.115865-72(1997)。
据报道，玻璃体内注射去炎松抑制了猴子的激光诱导的CNYM的生长，但是其在患有MD患者的随机试验中在一年内未能预防严重的视力丧失。Gillies，M.C.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。许多其它用于患有MD的患者的抗血管生成药正位于各种研制阶段，包括血管他汀类甾族化合物(例如，醋酸阿奈可他，Alcon)和血管表皮生长因子(VEGF)抗体或其片断。Guyer，D.R.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。一种该类VEGF抗体是rhuFab。治疗MD的另外的新药包括EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch &Lomb)(其在高至三年内使一种甾族化合物流出进入到眼睛中)。
虽然正在对新的和有希望的MD以及相关黄斑变性疾病的治疗策略进行研究，但是仍然没有获得有效的治疗。因此，在现有技术中仍然需要一种有效治疗MD的方法。
2.3C-JUN N-末端激酶已经确定了三种c-Jun N-末端激酶(JNK)酶类。其或者代表三种不同基因——JNK1、JNK2、和JNK3的拼接形式(Hibi M.，Lin A.，SmealT.，Minden A.，Karin M.Genes Dev.72135-2148，1993；Mohit A.A.，Martin M.H.，和Miller C.A.Neuron 1467-78，1995；Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.The EMBO J.152760-2770、1996)。在许多疾病环境中已经证明了JNK途径的活化，对于药物发现而言，其为靶向于这种途径提供了基本原理。此外，分子遗传方法已经证实了JNK途径在一些疾病中的致病作用。JNK途径通过包括TNF-α、IL-2、E-选择蛋白在内的转录因子AP-1和ATF-2、以及基质金属蛋白酶如胶原酶-1的活化调节着许多基因(Manning A.M.and Mercurio F.，Exp Opin InvestDrugs，6555-567，1997)。
3.本发明的概述本发明包括治疗和/或预防MD的方法，其包括给需要其的患者使用有效量的JNK抑制剂。本发明还包括控制MD(例如，延长缓解时间)的方法，其包括给需要其的个体使用该类控制有效量的JNK抑制剂。
本发明的另一个实施方案包括有效量的JNK抑制剂与用于治疗、预防和/或控制MD的另一种治疗剂非限制性地如甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子(neutrotrophic factor)、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、ImiD、SelCID、或血管生成抑制化合物、或其组合的联合应用。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制MD的方法，其包括给需要其的患者与用于治疗或预防MD的常规疗法联合使用有效量的JNK抑制剂，所说的常规疗法非限制性地如手术干预(例如，激光光凝术疗法和光动力学疗法)。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制MD的包含有效量JNK抑制剂的药物组合物、单一单位剂型、和药盒。
下面的详细描述和实施例对本发明的非限制性实施方案进行了说明。
3.1定义虽然一些黄斑变性性疾病在某些年龄组中更常见，但是如这里所用的这样，术语“黄斑变性”或“MD”包括不考虑患者年龄的所有形式的黄斑变性性疾病。其非限制性地包括贝斯特氏病或卵黄状黄斑变性(在七岁以下的患者中最常见)；斯塔加特氏病、青少年黄斑营养不良或黄点状眼底(在约5岁至约20岁之间的患者中最常见)；贝尔氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病或蜂窝状营养不良(honeycomb dystrophy)(在约30岁至约50岁的患者中最常见)；和与年龄有关的黄斑变性(在约60岁或年纪更大的患者中最常见)。在一个实施方案中，所说的黄斑变性性疾病的原因是遗传性的。在另一个实施方案中，所说的黄斑变性性疾病的原因是物理创伤。在另一个实施方案中，所说的黄斑变性性疾病的原因是糖尿病。在另一个实施方案中，所说的黄斑变性性疾病的原因是营养不良。在另一个实施方案中，所说的黄斑变性性疾病的原因是感染。
如这里所用的这样，术语“患者”指的是动物(例如，牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、貌、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，优选哺乳动物如非灵长类或灵长类哺乳动物(例如，猴子或人)，最优选人。
“烷基”，指的是具有1至10个碳原子的饱和的直链或支链的非环状烃。“低级烷基”指的是具有1至4个碳原子的上面所定义的烷基。典型的饱和直链烷基包括-甲基、-乙基、-正-丙基、-正-丁基、-正-戊基、-正-己基、-正-庚基、-正-辛基、-正-壬基和-正-癸基；而饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲-丁基、-异丁基、-叔-丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等等。
“链烯基”或“亚烷基”指的是具有2至10个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。典型的直链和支链(C2-C10)链烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等等。该链烯基可以是未被取代或被取代的。“环亚烷基”是一种具有3至8个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的环，其中所说的环具有1至3个杂原子。
“炔基”指的是具有2至10个碳原子并且包括至少一个碳-碳三键的直链或支链的非环状烃。典型的直链和支链-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等等。该炔基可以是未被取代的或被取代的。
术语“卤素”和“卤代”指的是氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素原子所取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“酮基”指的是羰基(即，C＝O)。
“酰基”指的是-C(O)烷基，其中烷基的定义如上所述，包括-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)(CH2)2CH3、-C(O)(CH2)3CH3、-C(O)(CH2)4CH3、-C(O)(CH2)5CH3等等。
“酰氧基”指的是-OC(O)烷基，其中烷基的定义如上所述，包括-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)(CH2)2CH3、-OC(O)(CH2)3CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)(CH2)5CH3等等。
“酯”指的是-C(O)O烷基，其中烷基的定义如上所述，包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O(CH2)2CH3、-C(O)O(CH2)3CH3、-C(O)O(CH2)4CH3、-C(O)O(CH2)5CH3等等。
“烷氧基”指的是-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，包括OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3等等。“低级烷氧基”指的是-O-(低级烷基)，其中低级烷基的定义如上所述。
“烷氧基烷氧基”指的是-O-(烷基)-O-(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基，包括-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3等等。
“烷氧基羰基”指的是-C(＝O)O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，包括-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)O-CH2CH3、-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-C(＝O)O-(CH2)5CH3等等。
“烷氧基羰基烷基”指的是-(烷基)-C(＝O)O-(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基，包括-CH2-C(＝O)O-CH3、-CH2-C(＝O)O-CH2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)5CH3等等。
“烷氧基烷基”指的是-(烷基)-O-(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基，包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3等等。
“芳基”指的是包含5至10个环原子的碳环芳族基团。典型的实例非限制性地包括苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、环戊并环庚五烯基、吡啶基和萘基、以及包括5，6，7，8-四氢萘基在内的苯并-稠合的碳环。碳环芳族基团可以是未被取代或被取代的。在一个实施方案中，该碳环芳族基团是苯基。
“芳氧基”指的是-O-芳基，其中芳基的定义如上所述。该芳氧基可以是未被取代或被取代的。在一个实施方案中，该芳氧基的芳基环是一种苯基“芳基烷基”指的是-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基的定义如上所述，包括-(CH2)苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2、-CH(苯基)3、-(CH2)甲苯基、-(CH2)蒽基、-(CH2)芴基、-(CH2)茚基、-(CH2)环戊并环庚五烯基、-(CH2)吡啶基、-(CH2)萘基等等。
“芳基烷基氧基”指的是-O-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基的定义如上所述，包括-O-(CH2)2苯基、-O-(CH2)3苯基、-O-CH(苯基)2、-O-CH(苯基)3、-O-(CH2)甲苯基、-O-(CH2)蒽基、-O-(CH2)芴基、-O-(CH2)茚基、-O-(CH2)环戊并环庚五烯基、-O-(CH2)吡啶基、-O-(CH2)萘基等等。
“芳氧基烷基”指的是-(烷基)-O-(芳基)，其中烷基和芳基的定义如上所述，包括-CH2-O-(苯基)、-(CH2)2-O-苯基、-(CH2)3-O-苯基、-(CH2)-O-甲苯基、-(CH2)-O-蒽基、-(CH2)-O-芴基、-(CH2)-O-茚基、-(CH2)-O-环戊并环庚五烯基、-(CH2)-O-吡啶基、-(CH2)-O-萘基等等。
“环烷基”指的是具有碳和氢原子并且没有碳-碳多重键的单环或多环饱和环。环烷基的实例非限制性地包括(C3-C7)环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基、以及饱和的环状和二环的萜。环烷基可以是未被取代或被取代的。在一个实施方案中，所说的环烷基是单环或双环。
“环烷基氧基”指的是-O-(环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，包括-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-环庚基等等。
“环烷基烷基氧基”指的是-O-(烷基)-(环烷基)，其中环烷基和烷基的定义如上所述，包括-O-CH2-环丙基、-O-(CH2)2-环丙基、-O-(CH2)3-环丙基、-O-(CH2)4-环丙基、O-CH2-环丁基、O-CH2-环戊基、O-CH2-环己基、O-CH2-环庚基等等。
“氨基烷氧基″指的是-O-(烷基)-NH2，其中烷基的定义如上所述，如-O-CH2-NH2、-O-(CH2)2-NH2、-O-(CH2)3-NH2、-O-(CH2)4-NH2、-O-(CH2)5-NH2等等。
“单-烷基氨基“指的是-NH(烷基)，其中烷基的定义如上所述，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3等等。
“二-烷基氨基“指的是-N(烷基)(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基， 包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等等。
“单-烷基氨基烷氧基”指的是-O-(烷基)-NH(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基，包括-O-(CH2)-NHCH3、-O-(CH2)-NHCH2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)3CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)4CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)5CH3、-O-(CH2)2-NHCH3等等。
“二-烷基氨基烷氧基″指的是-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基，包括-O-(CH2)-N(CH3)2、-O-(CH2)-N(CH2CH3)2、-O-(CH2)-N((CH2)2CH3)2、-O-(CH2)-N(CH3)(CH2CH3)等等。
“芳基氨基”指的是-NH(芳基)，其中芳基的定义如上所述，包括-NH(苯基)、-NH(甲苯基)、-NH(蒽基)、-NH(芴基)、-NH(茚基)、-NH(环戊并环庚五烯基)、-NH(吡啶基)、-NH(萘基)等等。
“芳基烷基氨基”指的是-NH-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基的定义如上所述，包括-NH-CH2-(苯基)、-NH-CH2-(甲苯基)、-NH-CH2-(蒽基)、-NH-CH2-(芴基)、-NH-CH2-(茚基)、-NH-CH2-(环戊并环庚五烯基)、-NH-CH2-(吡啶基)、-NH-CH2-(萘基)、-NH-(CH2)2-(苯基)等等。
“烷基氨基”指的是上面所定义的单-烷基氨基或二-烷基氨基，如-N(烷基)(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和-N(烷基)(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等等。
“环烷基氨基”指的是-NH-(环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，包括-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-环庚基等等。
“羧基”指的是-COOH。
“环烷基烷基氨基”指的是-NH-(烷基)-(环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述，包括-NH-CH2-环丙基、-NH-CH2-环丁基、-NH-CH2-环戊基、-NH-CH2-环己基、-NH-CH2-环庚基、-NH-(CH2)2-环丙基等等。
“氨基烷基”指的是-(烷基)-NH2，其中烷基的定义如上所述，包括CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2等等。
“单-烷基氨基烷基”指的是-(烷基)-NH(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基，包括-CH2-NH-CH3、-CH2-NHCH2CH3、-CH2-NH(CH2)2CH3、-CH2-NH(CH2)3CH3、-CH2-NH(CH2)4CH3、-CH2-NH(CH2)5CH3、-(CH2)2-NH-CH3等等。
“二-烷基氨基烷基”指的是-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中各烷基独立地是上面所定义的烷基，包括-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N((CH2)2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)2-N(CH3)2等等。
“杂芳基”指的是5-至10员并具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族杂环，包括单-和双环环系。典型的杂芳基有三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、肉啉基、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、氧杂环丁烷基、氮杂噁基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、硫杂环己烷基和噁唑基。
“杂芳基烷基”指的是-(烷基)-(杂芳基)，其中烷基和杂芳基的定义如上所述，包括-CH2-三唑基、-CH2-四唑基、-CH2-噁二唑基、-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯硫基、-CH2-苯并苯硫基、-CH2-喹啉基、-CH2-吡咯基、-CH2-吲哚基、-CH2-噁唑基、-CH2-苯并噁唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-苯并咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-苯并噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH2-三嗪基、-CH2-肉啉基、-CH2-酞嗪基、-CH2-喹唑啉基、-CH2-嘧啶基、-CH2-氧杂环丁烷基、-CH2-氮杂噁基、-CH2-哌嗪基、-CH2-吗啉基、-CH2-二噁烷基、-CH2-硫杂环己烷基、-CH2-噁唑基、-(CH2)2-三唑基等等。
“杂环”指的是5-至7-员单环状、或7-至10-员双环状杂环，其可以是饱和的或不饱和的并且其包含1至4个杂原子独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，而且所说的氮杂原子可任选地被季铵化，包括其中上面杂环中的任何一个与苯环稠合的双环。该杂环可以通过任何杂原子或碳原子进行连接。杂环包括上面所定义的杂芳基。典型的杂环包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、己内酰脲基、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢噻喃基等等。
“与苯基稠合的杂环”指的是在该苯环的两个毗邻碳原子上连接到一个苯基环上的杂环，其中杂环的定义如上所述。
“杂环烷基”指的是-(烷基)-(杂环)，其中烷基和杂环的定义如上所述，包括-CH2-吗啉基、-CH2-吡咯烷酮基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-己内酰脲基、-CH2-戊内酰胺基、-CH2-环氧乙烷基、-CH2-氧杂环丁烷基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-四氢吡啶基、-CH2-四氢嘧啶基、-CH2-四氢苯硫基、-CH2-四氢噻喃基、-CH2-四氢嘧啶基、-CH2-四氢苯硫基、-CH2-四氢噻喃基等等。
这里所用的术语“被取代”指的是其中至少一个氢原子被一种取代基替代的任何一种上面的基团(即，芳基、芳基烷基、杂环和杂环烷基)。在一个实施方案中，该被取代的基团的各碳原子被不高于两个取代基取代。在另一个实施方案中，该被取代的基团的各谈云子被不高于一个取代基取代。在酮取代的情况中，两个氢原子被一个通过双键连接到该碳上的氧取代。取代基包括卤素、羟基、烷基、卤代烷基、单-或二-取代的氨基烷基、烷基氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)RaC(＝O)ORa-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-NRaSO2Rb、或式-Y-Z-Ra的基团，其中Y是链烷烃二基(alkanediyl)、或直接的键，Z是-O-、-S-、-N(Rb)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(Rb)C(＝O)-、-C(＝O)N(Rb)-或直接的键，其中Ra和Rb相同或不同并独立地是氢、氨基、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基、或其中Ra和Rb和其与之相连的氮原子一起形成杂环。
“卤代烷基”指的是具有一个或多个被卤素替代的氢原子的烷基，其中烷基的定义如上所述，卤素的定义也如上所述，包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CI3、-CHI2、-CH2I、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CBr3、-CH2-CHBr2、-CH2-CH2Br、-CH2-CCl3、-CH2-CHC12、-CH2-CH2Cl、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2I等等。
“羟基烷基”指的是具有一个或多个被羟基取代的氢原子的烷基，其中烷基的定义如上所述， 包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH、-(CH2)5CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2CH(OH)CH3等等。
“羟基”指的是-OH。
“磺酰基”指的是-SO3H。
“磺酰基烷基”指的是-SO2-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，包括-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-SO2-(CH2)2CH3、-SO2-(CH2)3CH3、-SO2-(CH2)4CH3、-SO2-(CH2)5CH3等等。
“亚磺酰基烷基”指的是-SO-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，包括-SO-CH3、-SO-CH2CH3、-SO-(CH2)2CH3、-SO-(CH2)3CH3、-SO-(CH2)4CH3、-SO-(CH2)5CH3等等。
“亚磺酰氨基烷基”指的是-NHSO2-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，包括-NHSO2-CH3、-NHSO2-CH2CH3、-NHSO2-(CH2)2CH3、-NHSO2-(CH2)3CH3、-NHSO2-(CH2)4CH3、-NHSO2-(CH2)sCH3等等。
“硫代烷基”指的是-S-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，包括-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-(CH2)2CH3、-S-(CH2)3CH3、-S-(CH2)4CH3、-S-(CH2)5CH3等等。
如这里所用的这样，术语“JNK抑制剂”非限制性地包括这里所公开的化合物。不受理论束缚，特定的JNK抑制剂能在体内或体外抑制JNK的活性。该JNK抑制剂可以是其可药用的盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前体药物的形式。该类抑制活性可以用包括第5节所述的这些方法在内的现有技术中众所周知的试验或动物模型来进行测定。在一个实施方案中，所说的JNK抑制剂是结构(I)-(III)的化合物。
除非特别说明，否则正如这里所用的这样，术语“预防”非限制性地包括抑制MD或MD的症状。MD的症状非限制性地包括失明、中央视觉丧失、视力模糊、波浪状视觉和盲点。
除非特别说明，否则正如这里所用的这样，术语“治疗”指的是消除MD或MD的症状。在一个实施方案中，治疗指的是将MD或MD的症状的进展最小化或将其变化最小化。
正如这里所用的这样，当涉及MD时，术语“控制”指的是为使用JNK抑制剂的患者提供有益作用，其不会治愈MD。在某些实施方案中，给患者使用一种或多种JNK抑制剂来控制MD从而阻止了MD的进程或恶化。
“JNK”指的是由JNK1、JNK2、或JNK3基因表达的蛋白或其亚型(Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.and Davis，R.J.The EMBO J.152760-2770(1996))。
正如这里所用的这样，当涉及JNK抑制剂时所用的短语“有效量”指的是用于治疗或预防MD的JNK抑制剂的数量。
正如这里所用的这样，当涉及第二种活性物质时所用的短语“有效量”指的是用于治疗或预防MD的第二种活性物质的数量。
如这里所用的这样，术语“可药用的盐”指的是由无毒的可药用的酸或碱制备的盐，所说的酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。JNK抑制剂适宜的可药用的碱加成盐非限制性地包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐或由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。
适宜的无毒的酸非限制性地包括无机酸和有机酸，如醋酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙烯磺酸(ethenesulfonic)、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、和对-甲苯磺酸。特定的无毒的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、和甲磺酸。因此，特定盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它盐在现有技术中是众所周知的，例如可参见Remington's Plzarmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“多晶型”指的是JNK抑制剂特定的结晶排列。可以用不同的后处理条件和/或溶剂来获得多晶型。多晶型特别是可以通过JNK抑制剂在特定溶剂中的重结晶来进行制备。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“前体药物”指的是可以在生物学条件(体外或体内)下进行水解、氧化或其它反应从而提供一种活性化合物，特别是JNK抑制剂的JNK抑制剂衍生物。前体药物的实例非限制性地包括包含可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯类似物的JNK抑制剂的衍生物和代谢物。具有羧基官能团的化合物的前体药有该羧酸的低级烷基酯。可以通过将存在于该分子上的任何羧酸部分酯化来方便地形成所说的羧酸酯。前体药物一般可以用众所周知的方法来进行制备，如所说的方法如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abrahamed.，2001，Wiley)和前体药物的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)(H.Bundgaarded.，1985，HarwoodAcademic Publishers Gmfh)中所述的这些方法。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“立体异构体”或“立体异构纯”指的是基本不含所说化合物其它立体异构体的一种化合物的一种立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本不含该化合物相反的对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。一种典型的立体异构纯的化合物包含高于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的该化合物其它立体异构体，更优选地高于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选高于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，并且最优选高于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
4.本发明的详细描述4.1作为例证的JNK抑制剂如上所述那样，本发明涉及用于治疗、预防和/或控制MD的方法，其包括给需要其的患者使用有效量的JNK抑制剂。下面给出了作为例证的JNK抑制剂。
在一个实施方案中，所说的JNK抑制剂具有下面的结构(I) 其中A是直接的键、-(CH2)a、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；
R1是芳基、杂芳基或与苯基稠合的杂环，其各自可任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代；R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a是1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同并且每次出现时独立地选自0、1、2、3或4；d每次出现时是0、1或2；R3每次出现时独立地是卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R8、或与苯基稠合的杂环；R4是烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代，或R4是卤素或羟基；R5、R6和R7相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中R5、R6和R7各自任选地被一至四个选自R3的取代基取代；和R8和R9相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或R8和R9和其与之相键合的原子一起形成杂环，其中R8、R9各自、以及R8和R8一起形成一种任选地被一至四个选自R3的取代基取代的杂环。
在一个实施方案中，-A-R1是苯基，其可任选地被一至四个独立地选自卤素，烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b是2或3并且其中R8和R9的定义如上所述。
在另一个实施方案中，R2是-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6，并且b是0-4的整数。
在另一个实施方案中，R2是-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b是0并且其中R8和R9的定义如上所述。
在另一个实施方案中，R2是3-三唑基或5-四唑基。
在另一个实施方案中(a)-A-R1是苯基，其任选地选自一至四个独立地选自卤素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b是2或3；和(b)R2是-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b是0并且其中R8和R9的定义如上所述。
在另一个实施方案中(a)-A-R1是苯基，其任选地被一至四个独立地选自卤素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b是2或3；和(b)R2是3-三唑基或5-四唑基。
在另一个实施方案中，R2是R4，和R4是任选地在其5-位被下面的取代基取代的3-三唑基(a)任选地被羟基、甲基氨基、二甲基氨基或1-吡咯烷基取代的C1-C4直链或支链烷基；或(b)2-吡咯烷基。
在另一个实施方案中，R2是R4，和R4是任选地在5-位上被甲基、正丙基、异丙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、1-吡咯烷基甲基或2-吡咯烷基取代的3-三唑基。
在另一个实施方案中，结构(I)的化合物当A是直接的键时具有结构(IA)，或当A是-(CH2)a-时具有结构(IB)
在其它实施方案中，结构(I)的化合物当A是-CH2)bCH＝CH(CH2)c-时具有结构(IC)，并且当A是-(CH2)bC≡C(CH2)c-时具有结构(ID) 在本发明的另一个实施方案中，结构(I)的R1是芳基或被取代的芳基、如苯基或下面结构(IE)所示的被取代的苯基 在另一个实施方案中，结构(I)的R2是-(CH2)bNR4(C＝O)R5。在这一实施方案的另一个方面，b＝0并且该化合物具有下面的结构(IF) 结构(I)的化合物的典型的R2基包括烷基(如甲基和乙基)、卤素(如氯和氟)、卤代烷基(如三氟甲基)、羟基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、氨基、芳基烷基氧基(如苄氧基)、单-或二-烷基胺(如-NHCH3、-N(CH3)2和-NHCH2CH3)、-NHC(＝O)R4，其中R6是被取代的或未被取代的苯基或杂芳基(如被羟基、羧基，氨基、酯、烷氧基、烷基、芳基、卤代烷基、卤素、-CONH2和-CONH烷基取代的苯基或杂芳基)、-NH(杂芳基烷基)(如-NHCH2(3-吡啶基)、-NHCH2(4-吡啶基)，杂芳基(如吡唑子基、三唑子基和四唑子基)、-C(＝O)NHR6，其中R6是氢、烷基、或如上面所定义的基团(如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(H-羧基苯基)、-C(＝O)N(CH3)2)、芳基链烯基(如苯基乙烯基、3-硝基苯基乙烯基、4-羧基苯基乙烯基)、杂芳基链烯基(如2-吡啶基乙烯基、4-吡啶基乙烯基)。
结构(I)的化合物的典型的R3基团包括卤素(如氯和氟)、烷基(如甲基、乙基和异丙基)、卤代烷基(如三氟甲基)、羟基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和异丁氧基)、氨基、单-或二-烷基氨基(如二甲基胺)、芳基(如苯基)、羧基、硝基、氰基、亚磺酰基烷基(如甲基亚磺酰基)、磺酰基烷基(如甲基磺酰基)、亚磺酰氨基烷基(如-NHSO2CH3)、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9(如NHC(＝O)CH2OCH3)、NHC(＝O)R9(如-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2C6H5、-NHC(＝0)(2-呋喃基))、和-O(CH2)6NR8R9(如-O(CH2)2N(CH3)2)。
结构(I)的化合物可以用本领域技术人员公知的有机合成技术、以及于2002年2月7日公开的国际申请WO02/10137(特别是第35页第1行至第396页第12行中实施例1-430)中所述的方法来进行制备，其在这里被全部引入作为参考。在该公开物中可进一步发现这些化合物的特定实例。
结构(I)的JNK抑制剂的例证性实例有 3-(4-氟-苯基)-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲酸(3-吗啉-4-基丙基)-酰胺； 3-[3-(3-哌啶-1-基-丙酰基氨基)-苯基]-1H-吲唑-5-甲酰胺； 3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲唑； 3-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吲唑； N-叔丁基-3-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺；
3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 二甲基-(2-{4-[5-(1H[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺； 5-[5-(1，1-二甲基-丙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑； 3-(4-氟-苯基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
3-(6-甲氧基-萘-2-基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；以及其可药用的盐。
在另一个实施方案中，所说的JNK抑制剂具有下面的结构(II) (II)其中R1是任选地被一至四个独立地选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；R2是氢；R3是氢或低级烷基；R4表示一至四个任选的取代基，其中各取代基相同或不同并独立地选自卤素、羟基、低级烷基和低级烷氧基；R5和R6相同或不同并独立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其与之相连的氮原子一起形成杂环或被取代的杂环；R7每次出现时独立地是卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、被取代的杂环、杂环烷基、C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基；或R8和R8和其与之相连的原子一起形成杂环；a和b相同或不同并且每次出现时独立地选自0、1、2、3或4；和c每次出现时是0、1或2。
在一个实施方案中，R1是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。当R1被取代时，其被一个或多个下面所定义的取代基所取代。在一个实施方案中，当被取代时，R1被卤素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一个实施方案中，R1是被取代的或未被取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、肉啉基、酞嗪基或喹唑啉基。
在另一个实施方案中，R1是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。当R1被取代时，其被一个或多个下面所定义的取代基所取代。在一个实施方案中，当被取代时，R1被卤素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一个实施方案中，R1是被取代的或未被取代的芳基，优选苯基。当R1是被取代的芳基时，所说取代基的定义如下所述。在一个实施方案中，当被取代时，R1被卤素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一个实施方案中，R5与R6和其与之相连的氮原子一起形成一种被取代的或未被取代的包含氮的非芳族的杂环，在一个实施方案中，是哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
当R5和R6和其与之相连的氮原子一起形成被取代的哌嗪基、哌啶基或吗啉基时，该哌嗪基、哌啶基或吗啉基被一个或多个下面所定义的取代基所取代。
在一个实施方案中，当被取代时，所说的取代基是烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基烷基、酰基、吡咯烷基或哌啶基。
在一个实施方案中，R3是氢并且R4不存在，并且所说的JNK抑制剂具有下面的结构(IIA)(IIA) 以及其可药用的盐。
在一个更特定的实施方案中，R1是任选地被R7取代的苯基，并且具有下面的结构(IIB) 以及其可药用的盐。
还是在另一个实施方案中，如下面的结构(IIC)所示那样，R7位于相对于该嘧啶而言的所说苯基的对位上
以及其可药用的盐。
结构(II)的JNK抑制剂可以用本领域技术人员公知的有机合成技术、以及于2002年6月13日公开的国际申请WO02/46170(特别是第23页第5行至第183页第25行)中所描述的方法来进行制备，其在这里被全部引入作为参考。在该公开物中可以进一步发现这些化合物的特定实例。
结构(II)的JNK抑制剂的例证性实例有 4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺； 4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺； {4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮； 1-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮； 1-[4-(4-{4-[4-(3-羟基-丙基硫基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；以及其可药用的盐。
在另一个实施方案中，所说的JNK抑制剂具有下面的结构(III) (III)其中R0是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；结构(III)的化合物是(i)未被取代的，(ii)单取代的并具有第一取代基，或(iii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；当存在是，所说的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9、或10位上，其中当存在时，所说的第一和第二取代基独立地是烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团
其中R3和R4一起表示亚烷基或包含杂原子的环状亚烷基或R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
在另一个实施方案中，所说的JNK抑制剂具有下面的结构(IIIA) 2H-二苯并[cd，g]吲哚-6-酮(IIIA)其是(i)未被取代的，(ii)单取代的并具有第一取代基，或(iii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；当存在时，所说的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上；其中当存在时，所说的第一和第二取代基独立地是烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团
其中R3和R4一起表示亚烷基或包含杂原子的环状亚烷基或R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
结构(IIIA)化合物的子集是其中所说的第一或第二取代基存在于5、7、或9位上的化合物。在一个实施方案中，所说的第一或第二取代基存在于5或7位上。
结构(IIIA)化合物的第二种子集是其中所说的第一或第二取代基存在于5、7、或9位上的化合物；所说的第一或第二取代独立地是烷氧基、芳氧基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基、或结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团；R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基。
在另一个实施方案中，所说的JNK抑制剂具有下面的结构(IIIB)
2-氧代-2H-214-蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮(IIIB)其是(i)未被取代的，(ii)单取代的并具有第一取代基，或(ii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；当存在时，所说的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上；其中当存在时，所说的第一和第二取代基独立地是烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团 其中R3和R4一起表示亚烷基或包含杂原子的环状亚烷基或R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
结构(IIIB)的化合物的子集是其中所说的第一或第二取代基存在于5、7、或9位上的化合物。在一个实施方案中，所说的第一或第二取代基存在于5或7位上。
结构(IIIB)的化合物的第二种子集是其中所说的第一或第二取代独立地是烷氧基、芳氧基、或结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团；R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基的化合物。
在另一个实施方案中，所说的JNK抑制剂具有下面的结构(IIIC) 2-氧杂-1-氮杂-醋蒽烯-6-酮(IIIC)其是(i)单取代的并具有第一取代基或(ii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；当存在时，所说的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上；其中当存在时，所说的第一和第二取代基独立地是烷基、卤素、羟基，硝基，三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团
其中R3和R4一起表示亚烷基或包含杂原子的环状亚烷基或R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
结构(IIIC)的化合物的子集是其中所说的第一或第二取代基存在于5、7、或9位上的化合物。在一个实施方案中，所说的第一或第二取代基存在于5或7位上。
结构(IIIC)的化合物的第二种子集是其中所说的第一或第二取代独立地是烷氧基、芳氧基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基、或结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团；R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基的化合物。
在另一个实施方案中，所说的JNK抑制剂具有下面的结构(IIID)
2，2-二氧代-2H-216-蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮(IIID)其是(i)单取代的并具有存在于5、7、或9位上的第一取代基，(ii)二取代的并具有存在于5位上的第一取代基和位于7位上的第二取代基，(iii)被二取代的并具有位于5位上的第一取代基和位于9位上的第二取代基，或(iv)被二取代的并具有位于7位上的第一取代基和位于9位上的第二取代基；其中当存在时，所说的第一和第二取代基独立地是烷基、卤素、羟基，硝基，三氟甲基、磺酰基，羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团 其中R3和R4一起表示亚烷基或包含杂原子的环状亚烷基或R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
结构(IIID)的化合物的子集是其中所说的第一或第二取代基存在于5或7位上的化合物。
结构(IIID)的化合物的第二种子集是其中所说的第一或第二取代独立地是烷基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的化合物。
结构(IIID)的化合物的另一类子集是其中所说的第一和第二取代基独立地是烷氧基、芳氧基、或结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团；R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基羰基、或环烷基烷基的化合物。
在另一个实施方案中，所说的JNK抑制剂具有下面的结构(IIIE) 蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮(IIIE)其是(i)单取代的并具有存在于5、7、或9位上的第一取代基，(ii)被二取代的并具有位于5位上的第一取代基和位于9位上的第二取代基，(iii)被二取代的和具有位于7位上的第一取代基和位于9位上的第二取代基，或(iv)被二取代的并具有位于5位上的第一取代基和位于7位上的第二取代基；其中当存在时，所说的第一和第二取代基独立地是烷基、卤素、羟基，硝基，三氟甲基、磺酰基，羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团 其中R3和R4一起表示亚烷基或包含杂原子的环状亚烷基或R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
结构(IIIE)的化合物的子集是其中所说的第一或第二取代基存在于5或7位上的化合物。
结构(IIIE)的化合物的子集是其中结构(IIIE)的化合物是被二取代的并且所说取代基中的至少一个是结构(d)或(f)所示的基团。
结构(IIIE)的化合物的另一类子集是其中所说的化合物是被单取代的化合物。所说化合物的另一个子集是其中所说的化合物在5或7位上被结构(e)或(f)所示的基团单取代的化合物。
在另一个实施方案中，所说的JNK抑制剂具有下面的结构(IIIF) 2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮(IIIF)其是(i)未被取代的，(ii)单取代的并具有第一取代基，或(iii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；当存在时，所说的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上；其中当存在时，所说的第一和第二取代基独立地是烷基、羟基、卤素、硝基，三氟甲基、磺酰基，羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基氧基、芳基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团 其中R3和R4一起表示亚烷基或包含杂原子的环状亚烷基或R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
在一个实施方案中，结构(IIIF)的化合物或其可药用的盐在3、4、5、7、8、9或10位上未被取代。
结构(III)的JNK抑制剂可以用本领域技术人员公知的有机合成技术和于2001年2月22日公开的国际申请WO01/12609(特别是在第24页第6行至第49页第16行实施例1-7)以及于2002年8月29日公开的国际申请WO02/066450(特别是第59-108页中的化合物AA-HG)中所述的方法来进行制备，所说的各申请在这里都被引入作为参考。在所说的公开物中可以进一步发现这些化合物的特定实例。
结构(III)的JNK抑制剂的例证性实例有 2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； 7-氯-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-二甲基氨基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； 7-苄氧基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； N-(6-氧代-2，6-二氢-二苯并[cd，g]吲唑-5-基)-乙酰胺； 5-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-氨基-蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮； N-(6-氧代-6H-蒽并[9，1-cd]异噻唑-5-基)-苯甲酰胺； 7-二甲基氨基-蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮； 2-氧杂-1-氮杂-醋蒽烯-6-酮；以及其可药用的盐。
可用于本发明方法的其它JNK抑制剂非限制性地包括在国际申请WO00/39101，(特别是在第2页，第10行至第6页，第12行)；国际申请WO01/14375(特别是在第2页，第4行至第4页，第4行)；国际申请WO00/56738(特别是在第3页，第25行至第6页，第13行)；国际申请WO01/27089(特别是在第3页，第7行至第5页，第29行)；国际申请WO00/12468(特别是在第2页，第10行至第4页，第14行)；欧洲专利申请110957(特别是在第19页，第52行至第21页，第9行)；国际申请WO00/75118(特别是在第8页，第10行至第11页，第26行)；国际申请WO01/12621(特别是在第8页，第10行至第10页，第7行)；国际申请WO00/64872(特别是在第9页，第1行至第106页，第2行)；国际申请WO01/23378(特别是在第90页，第1行至第91页，第1行)；国际申请WO02/16359(特别是在第163页，第1行至第164页，第25行)；US6,288,089(特别是在第22栏，第25行至第25栏，第35行)；US6,307,056(特别是在第63栏，第29行至第66栏，第12行)；国际申请WO00/35921(特别是在第23页，第5行至第26页，第14行)；国际申请WO01/91749(特别是在第29页，第1-22行)；国际申请WO01/56993(特别是在第43页至第45页)；和国际申请WO01/58448(特别是在第39页)中所公开的这些物质，所说的各专利申请在这里都被全部引入作为参考。
在本发明的方法中可以使用包含有效量JNK抑制剂的包括本发明的剂型在内的药物组合物。
4.2使用方法本发明包括治疗、预防和/或控制需要该类治疗、预防和/或控制的患者的MD以及相关综合征的方法，其包括使用有效量的JNK抑制剂。
本发明还包括治疗、预防和/或控制患有各阶段和特定类型的疾病的患者的MD以及相关综合征地方法，所说的疾病非限制性地包括这些被称为湿性MD、干性MD、与年龄有关的黄斑病变(ARM)、脉络膜新生血管(CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离(PED)、和视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩症的疾病。本发明还包括对之前已经对MD进行过治疗但是对标准药物治疗和不是以药物为基础的MD治疗没有响应的患者以及之前没有对MD进行过治疗的患者进行治疗的方法。因为患有MD的患者可能具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以根据他/她的预后，给予患者的治疗可以不同。普通临床医师将能在不进行过度实验的情况下容易地确定可有效量对各患者进行治疗的特定的第二种物质和治疗。
在一个实施方案中，有效量JNK抑制剂给药的持续时间为约2至约20周。在另一个实施方案中，有效量JNK抑制剂给药的持续时间为约4至约16周。在另一个实施方案中，有效量JNK抑制剂给药的持续时间为约8至约12周。在另一个实施方案中，JNK抑制剂的有效量持续至获得所需的治疗作用。
在一个实施方案中，所说的MD是贝斯特氏病或vitelliform(在约7岁以下的患者中最常见)。
在另一个实施方案中，所说的MD是斯塔加特氏病、青少年黄斑营养不良或黄点状眼底(在约5至约20岁的患者中最常见)。
在另一个实施方案中，所说的MD是贝尔氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病或蜂窝状营养不良(在约30至约50岁的患者中最常见)。
在另一个实施方案中，所说的MD是与年龄有关的黄斑变性(在约60岁或更老的人中最常见)。
在一个实施方案中，MD的起因是遗传性的。
在另一个实施方案中，MD的起因是物理创伤。
在另一个实施方案中，MD的起因是糖尿病。
在另一个实施方案中，MD的起因是营养不良。
在另一个实施方案中，MD的起因是感染。
4.2.1与第二种活性物质的组合疗法本发明还包括治疗、预防和/或控制需要该类治疗、预防和/或控制的患者的MD以及相关综合征的方法，其包括使用有效量的JNK抑制剂和有效量的另外的活性物质，所说的另外的活性物质非限制性地包括甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、ImiDs和SelCIDs(Celgene Corporation，新泽西)(例如，在US6,075,041；5,877,200；5,698,579；5,703,098；6,429,221；5,736,570；5,658,940；5,728,845；5,728,844；6,262,101；6,020,358；5,929,117；6,326,388；6,281,230；5,635,517；5,798,368；6,395,754；5,955,476；6,403,613；6,380,239；和6,458,810中所公开的这些物质，所说的各文件在这里被引入作为参考)、血管生成抑制化合物或已知被用于治疗或预防MD的其它治疗剂。
光敏剂的实例非限制性地包括维替泊芬、tin etiopurpurin和莫特沙芬镥。
黄嘌呤衍生物的实例非限制性地包括己酮可可碱。
抗-VEGF抗体的实例非限制性地包括rhuFab。
甾族化合物的实例非限制性地包括9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
前列腺素的实例非限制性地包括前列腺素F2α衍生物如拉坦前列素(见US6,225,348，其在这里被全部引入作为参考)。
抗生素的实例非限制性地包括四环素以及其衍生物、利福霉素以及其衍生物、大环内酯类物质、以及甲硝唑(见US6,218,369和US6,015,803，其在这里都被整体引入作为参考)。
植物雌激素的实例非限制性地包括染料木素、染料木甙、6′-O-Mal染料木甙、6′-O-Ac染料木甙、黄豆甙元、黄豆苷、6′-O-Mal黄豆苷、6′-O-Ac黄豆苷、黄豆黄素、大豆球蛋白(glycitin)、6′-O-Mal大豆球蛋白(glycitin)、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素以及其混合物(见US6,001,368，其在这里被全部引入作为参考)。
抗炎剂的实例非限制性地包括曲安奈德(triamcinolone acetomide)和地塞米松(见US5,770,589，其在这里被全部引入作为参考)。
血管生成抑制化合物的实例非限制性地包括沙利度胺。
干扰素的实例非限制性地包括干扰素-2α。
生长激素的实例非限制性地包括基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)和转化生长因子(3(TGF-β)；神经营养因子，如得自脑的神经营养因子(BDNF)；和新血管形成调节剂，如2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)。
JNK抑制剂和其它活性物质的给药可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性物质的特定给药途径的适宜性将取决于活性物质本身(例如，其是否可以在进入到血液之前不分解的情况下被口服给药)和被治疗的疾病。JNK抑制剂的一种给药途径是口服。其它活性物质的给药途径对于本领域技术人员而言是已知的。见，例如，Physicians′Desk Reference 1755-1760(第56版，2002)。
在本发明的一个实施方案中，JNK抑制剂是通过胃肠外、静脉内、皮下、皮内、玻璃体内、局部、粘膜或口服途径给药的并且是以数量为约0.1mg至约2500mg，约1mg至约2000mg，或10mg至约1500mg，或50mg至约1000mg，或100mg至约750mg，或250mg至约500mg的单或分割有效日剂量被给药的。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂是与其它活性物质联合给药的。其它活性物质可以通过胃肠外、静脉内、皮下、皮内、玻璃体内、局部、碾磨或口服途径并且以约0.1mg至约2500mg，约1mg至约2000mg，或10mg至约1500mg，或50mg至约1000mg，或100mg至约750mg，或250mg至约500mg的有效量数量一天一次或两次地进行给药的。
在第一个实施方案中，所说的其它的活性物质被每周、每月、两个月或一年给药一次。其它活性物质的特定数量可取决于所用的特定物质、被治疗或预防的MD的类型、MD的严重程度和阶段、以及被给药于患者的JNK抑制剂和任选的其它活性物质的数量。
在一个实施方案中，所说的JNK抑制剂作为循环疗法的一部分被给药于患者。循环疗法包括使用一段特定的时期，然后使用另外一段特定的时期并重复进行这种顺序给药。循环疗法可以降低对一种或多种治疗形成的抵抗性、避免或降低这些治疗中的一种的副作用、和/或改善所说治疗的功效。
在一个实施方案中，将JNK抑制剂在一种约6周的周期内，约每天一次或两次地进行给药。在另一个实施方案中，将JNK抑制剂在一种约16周的周期内，约每天一次或两次地进行给药。在另一个实施方案中，将JNK抑制剂在一种约24周的周期内，约每天一次或两次地进行给药。在另一个实施方案中，将JNK抑制剂在一种约52周的周期内，约每天一次或两次地进行给药。一种给药周期可包括使用JNK抑制剂和至少一(1)或三(3)周不给药。周期的数目可以为约1至约12个周期，更典型地为约2至约10个周期，并且更典型地为约2至约8个周期。
4.2.2与其它治疗的组合疗法在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制MD的方法，其包括给需要其的患者使用有效量的JNK抑制剂和有效量的光或激光疗法。光或激光疗法的实例非限制性地包括激光光凝术疗法或光动力学疗法。该JNK抑制剂的给药可以与光或激光疗法同时或相继进行。在一个实施方案中，该JNK抑制剂是在光或激光疗法之前被给药的。在一个实施方案中，在光或激光疗法之前约4周进行该JNK抑制剂的给药。在另一个实施方案中，在光或激光疗法之前约2周进行该JNK抑制剂的给药。在另一个实施方案中，在光或激光疗法之前约1周进行该JNK抑制剂的给药。在另一个实施方案中，就在光或激光疗法前或在进行光或激光疗法的当天进行所说JNK抑制剂的给药。在另一个实施方案中，该JNK抑制剂是在光或激光疗法之后被给药的。在另一个实施方案中，该JNK抑制剂是在光或激光疗法后1周被给药的。在另一个实施方案中，该JNK抑制剂是在光或激光疗法后约2至约8周被给药的。在另一个实施方案中，该JNK抑制剂是在光或激光疗法后约12至约16周被给药的约被给药的。在一个实施方案中，该JNK抑制剂是在光或激光疗法期间进行给药的。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制MD的方法，其包括给需要其的患者使用有效量的JNK抑制剂和一种眼睛手术操作。该JNK抑制剂的给药可以与眼睛手术操作同时或相继进行。在一个实施方案中，该JNK抑制剂是在眼睛手术操作之前进行给药的。在另一个实施方案中，该JNK抑制剂是在眼睛手术操作之后进行给药的。在另一个实施方案中，该JNK抑制剂是在眼睛手术操作期间进行给药的。在另一个实施方案中，该JNK抑制剂是在眼睛手术操作之前、期间和之后被给药的。
4.3药物组合物所说的包含JNK抑制剂的组合物包括用于药物组合物的制造(例如，不纯的或无菌的组合物)和药物组合物(即，适于给药于患者的组合物)的散装药物组合物，其可用于制备单位剂型。该类组合物任选地包含预防或治疗有效量的这里所公开的预防和/或治疗性物质或这些物质的组合和可药用的载体。本发明的组合物优选地包含预防或治疗有效量的JNK抑制剂和第二种活性物质、以及可药用的载体。
在一个特定的实施方案中，术语“可药用的”指的是被联邦或州政府的管理机构批准或者在美国药典或其它公认的药典中所列的用于动物，并且更特别地可用于人。术语“载体”指的是可以用其将JNK抑制剂给药的稀释剂、助剂、赋形剂、或载体。该类药用基质可以是液体，如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的这些物质，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。该药用基质可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等等。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当被给药于患者时，该可药用的基质优选地是无菌的。当该JNK抑制剂被静脉内给药时，所说的基质可以是水。还可以用盐水溶液和水性葡萄糖和甘油溶液作为液体基质，特别是用于可注射的溶液。适宜的药用基质还包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。如果需要的话，本发明的组合物还可以包含少量润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以为溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、小丸、胶囊、包含液体的胶囊、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬液形式或任何适于应用的其它形式。在一个实施方案中，该可药用的基质是胶囊(见例如，US5,698,155)。适宜药用载体的其它实例有E.W.Martin在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中所述的物质。
在优选的实施方案中，根据常规操作将该JNK抑制剂和任选的治疗或预防剂制备成适于静脉内给药于人的药物组合物。用于静脉内给药的JNK抑制剂一般是位于无菌的等渗水性缓冲剂中的溶液。在必需的情况中，该组合物还可包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可任选地包含局部麻醉剂如利诺卡因以减轻注射部位的疼痛。一般而言，该成分可以在单位剂型中单独或混合到一起被供给，例如，为位于密封容器如标明了活性物质数量的安瓿或小药囊中的冷冻干燥的干粉或无水浓缩物的形式。在JNK抑制剂通过输入被给药的情况中，例如可以用包含无菌的药用等级的水或盐水的输入小瓶对其进行调配。在JNK抑制剂通过注射被给药的情况中，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿以在给药前将该组分进行混合。
用于口服传递的组合物可以是例如片剂、锭剂、水性或油性混悬液、颗粒、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆、或酏剂的形式。口服给药的组合物可以包含一种或多种任选的物质，例如，甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精；矫味剂如薄荷、冬绿树的油、或樱桃；着色剂；和防腐剂以提供一种适口的药物组合物。此外，在片剂或丸剂形式的情况中，可以对该组合物包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收从而在长期内提供一种缓释作用。围绕在渗透活性驱动的化合物周围的选择性渗透膜也适用于口服给药的JNK抑制剂。在这些后面的平台中，驱动化合物吸收得自围绕在所说胶囊周围环境中的液体，膨胀从而通过小孔将所说物质或物质的组合物转移出去。与立即释放制剂的尖峰传递性相反，这些传递平台可以提供一种基本上为零级传递的传递性。还可以使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包括标准基质如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。该类基质优选地是药用等级的。
此外，可以用适当的制剂来延迟或延长该JNK抑制剂的作用。例如，可以制备一种缓慢溶解的JNK抑制剂小丸并将其混入到片剂或胶囊中。可以通过制备一些具有不同溶解性的小丸并用这些小丸的混合物对胶囊进行填充来改善该技术。可以用可在可预测的时间内抵抗溶解的膜对片剂或胶囊进行包衣。甚至可以通过将所说的化合物溶解或混悬于使其仅可缓慢在血清中进行分散的油性或被乳化的基质中来制备长效的胃肠外制剂。
4.4制剂本发明用的药物组合物可以用一种或多种生理学可接受的基质、载体或赋形剂以常规方式来进行制备。
因此，可以将JNK抑制剂和任选的第二种活性物质、以及其生理学可接受的盐和溶剂化物制备成通过吸入或吹入(通过嘴或鼻)给药或口服、胃肠外、或粘膜(如颊、阴道、直肠、舌下)给药的药物组合物。在一个实施方案中，使用局部或全身性胃肠外给药。
对于口服给药而言，该药物组合物可以采取使用可药用的赋形剂用常规方式制备的片剂或胶囊形式，所说的常规赋形剂如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。可以用现有技术中公知的方法对片剂进行包衣。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者其可以被制备成在使用前用水或其它适宜的基质来进行构建的干产品形式。该类液体制剂可以用可药用的添加剂通过常规方法来进行制备，所说的可药用的添加剂如混悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性基质(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或进行了分馏的植物油)；和防腐剂(例如，对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。该制剂还可以根据情况适宜地包含缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。
可以对用于口服给药的制剂进行适当配制从而提供JNK抑制剂的控释。
对于颊给药而言，所说的药物组合物可以采取以常规方式制备的片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药而言，本发明所用的药物组合物可以方便地以得自加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾形式存在，可以使用适宜的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂的情况中，该剂量单位可以通过提供一种用于传递计量数量的阀来确定。可以制备包含化合物和适宜的粉状基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊或药筒。
该药物组合物可以被制备成通过注射用于胃肠外给药的形式，例如可以被制备成通过推注或连续输入进行给药的形式。用于注射的制剂可以在加入防腐剂的情况下以单位剂型存在，例如，存在于安瓿或多剂量容器中。该药物组合物可以采取诸如位于油性或水性基质中的混悬液、溶液或乳剂的该类形式，并且可以包含配制剂如混悬剂、稳定剂、和/或分散剂。或者，所说的活性成分可以是在使用前用适宜基质例如无菌无热原的水组建的粉末形式。
该药物组合物还可以被制备成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如，其可包含常规的栓剂基质如可可豆脂或其它甘油酯类物质。
除之前所述的制剂外，该药物组合物还可以被制备成储库制剂。该类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌内注射来进行给药。因此，例如，该药物组合物可以用适宜的聚合或疏水性材料来进行制备(例如被制备成位于可接受的油中的乳剂形式)或者可以用离子交换树脂来制备，或者可以被制备成微溶性衍生物，例如，微溶的盐。
本发明还提供了一种可以被包装于密封封闭容器如标明的数量的安瓿或小药囊(sachette)中的药物组合物。在一个实施方案中，该药物组合物是以位于密封封闭容器中的无菌的冷冻干燥的干粉末或不含水的浓缩物的形式被提供的并且可以被重组例如用水或盐水重组成可给药于患者的适宜浓度。
如果需要的话，该药物组合物可存在于可包含一种或多种包含所说活性成分的单位剂型的包装或分配装置中。该包装例如可以包括金属或塑料箔，如水疱包装。该包装或分配装置可以具有用于给药的说明。
在某些优选的实施方案中，该包装或分配器可包含一种或多种包含不高于the Physician′sDesk Reference(第56版，2002，其在这里被全部引入作为参考)所确定的推荐剂量制剂的单位剂型。
4.5给药途径JNK抑制剂和任选的第二种活性物质的给药方法非限制性地包括胃肠外给药(例如皮内、肌内、腹膜内、静脉内和皮下给药)、局部给药、硬膜外给药、和粘膜给药(例如，鼻内、直肠、阴道、舌下、颊或口腔途径给药)。在一个特定的实施方案中，所说的JNK抑制剂和任选的第二种活性物质被静脉内、或皮下给药。所说的JNK抑制剂和任选的第二种活性物质还可以通过输入或推注被给药并且可以与其它生物活性物质一起给药。可以局部或全身给药。所说的JNK抑制剂和任选的第二种活性物质以及其生理学上可接受的盐和溶剂化物还可以通过吸入或吹入(通过嘴或鼻)被给药。在一个实施方案中，使用局部或全身胃肠外给药。
在特定的实施方案中，希望将JNK抑制剂局部给药于需要进行治疗的区域。其非限制性地例如通过手术期间的局部输入、局部应用，例如手术后与伤口辅料联合进行的局部应用、通过注射、通过导管、栓剂、或植入物进行给药，所说的植入物是多孔的、非多孔的、或凝胶状材料，包括膜，如sialastic膜、或纤维。在一个实施方案中，可以通过直接注射到动脉粥样硬化斑组织的部位(或成形前的部位)来进行给药。在另一个实施方案中，可以通过例如滴眼管将JNK抑制剂直接给药于眼睛还可以采用肺给药，例如，通过使用吸入器或喷雾器、和具有雾化剂的制剂来进行给药，或者可以通过在碳氟化合物或合成的肺表面活性剂中灌注来进行给药。在某些实施方案中，可以用传统的粘合剂和基质如甘油三酯将所说的JNK抑制剂制备成栓剂。
在另一个实施方案中，所说的JNK抑制剂可以在一种囊泡，特别是脂质体中被传递(见Langer，1990，Science 2491527-1533；Treat等人，传染性疾病和癌症治疗中的脂质体(Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer)，Lopez-Berestein和Fidler(编辑)，Liss，纽约，第353-365页(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，第317-327页；一般参见的出处同上)。
还是在另一个实施方案中，该JNK抑制剂可以在一种控释系统中被传递。在一个实施方案中，可以使用一种泵(见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref Bioined.Eng.14201；Buchwald等人，1980，Surgery 88507 Saudek等人，1989，N.Engt.J.Med.321574)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(见控释的医学应用(MedicalApplications of Controlled Release)，Langer和Wise(编辑)，CRC Pres.，Boca Raton，佛罗里达州(1974)；受控药物的生物利用度、药品设计和性能(Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance)，Smolen and Ball(编辑)，Wiley，纽约(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；还可参见Levy等人，1985，Science 228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，J Neurosurg.71105)。还是在另一个实施方案中，可以将一种控释系统放置在所说JNK抑制剂的目标例如肝附近，从而仅需要全身剂量的一部分剂量(见，例如，Goodson，控释的医学应用(in Medical Applications of ControlledRelease)，同上，第2卷，第115-138页(1984))。可以使用Langer，1990，Science 2491527-1533)的综述所讨论的其它控释系统。
4.6剂量可以用标准的研究技术确定可有效治疗、预防和/或控制MD的JNK抑制剂的数量。例如，可以通过将JNK抑制剂给药于一种模型如例如本领域技术人员公知的动物模型中的动物来确定可有效治疗、预防和/或控制MD的JNK抑制剂的剂量。此外，还可以任选地用体外试验来帮助确定最佳剂量范围。
在考虑一些对本领域技术人员公知的因素的基础上，本领域技术人员可以确定(例如通过临床试验确定)特定有效剂量的选择。该类因素包括被治疗、预防和/或控制的疾病、所涉及的症状、患者的体重、患者的免疫情况和本领域技术人员公知的其它因素。
制剂中所用的精确剂量还将取决于给药途径、以及MD的严重程度，并且应根据医师的判断和各患者的具体情况来确定。可以由得自体外或动物模型试验系统的剂量-响应曲线外推出有效剂量。
被给药于患者如人的JNK抑制剂的剂量可以很广泛地进行变化并被独立判断。实际上常常在一天的不同小时给予JNK抑制剂的日剂量。但是，在任何给定的情况中，被给药的JNK抑制剂的数量将取决于诸如活性组分的溶解度、所用的制剂、患者情况(如体重)、和/或给药途径之类的因素。
单独使用或与第二种活性物质联用的JNK抑制剂的有效量的一般范围为约0.001mg/天至约1000mg/天，更优选地为约0.001mg/天至750mg/天，更优选地为约0.001mg/天至500mg/天，更优选地为约0.001mg/天至250mg/天，更优选地为约0.001mg/天至100mg/天，更优选地为约0.001mg/天至75mg/天，更优选地为约0.001mg/天至50mg/天，更优选地为约0.001mg/天至25mg/天，更优选地为约0.001mg/天至10mg/天，更优选地为约0.001mg/天至1mg/天。当然，实际上常常在一天的不同小时分批给予化合物的日剂量。但是，在任何给定的情况中，被给药的化合物的数量将取决于诸如活性组分的溶解度、所用的制剂、个体情况(如体重)、和/或给药途径之类的因素。
4.7药盒本发明提供了一种包含一种或多种包含JNK抑制剂和任选的一种或多种用于治疗、预防和/或控制MD的第二种活性物质的容器的药物包装或药盒。本发明还提供了一种包含一种或多种包含所说药物组合物的一种或多种成分的容器的药物包装或药盒。该类容器(容器们)可任选地具有由管理药品或生物学产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的反映了被所说的制造、使用或销售的管理机构批准用于人的给药的通知；或用于说明所说组分的应用的说明。
本发明提供了可用于上述方法的药盒。在一个实施方案中，一种药盒包含位于一种或多种容器中的JNK抑制剂、以及一种或多种位于一种或多种另外的容器中的用于治疗、预防和/或控制MD的第二种活性物质。
5.JNK抑制剂活性试验可以用一种或多种下面的试验来证明JNK抑制剂抑制JNK的能力和因此而可以用于治疗、预防和/或控制MD的能力。
5.1实施例5-氨基-蒽并(9，1-CD)异噻唑-6-酮的生物学活性 JNK试验向10μL位于20％DMSO/80％稀释缓冲剂(在水中包含20mMHEPES(pH 7.6)，0.1mM EDTA，2.5mM氯化镁，0.004％Triton x100，2μg/mL亮肽素，20mMβ-甘油磷酸酯，0.1mM钒酸钠，和2mM DTT)中的5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮中加入30μL 50-200ng位于相同的稀释缓冲剂中的His6-JNK1、JNK2、或JNK3。将该混合物在室温下预培养30分钟。向其中加入六十微升10μg位于试验缓冲剂(由位于水中的20mM HEPES(pH7.6)，50mM氯化钠，0.1mM EDTA，24mM氯化镁，1mM DTT，25mM PNPP，0.05％Triton x100，11μM ATP，和0.5μCiγ-32P ATP组成)中的GST-c-Jun(1-79)并使该反应在室温下进行1小时。通过加入150μL12.5％的三氯醋酸来结束该c-Jun磷酸化作用。在30分钟后，将该沉淀收集到滤板上，用50μL闪烁液稀释并用计数器定量。将IC50值计算为在其下所说的c-Jun磷酸化作为被降低为对照值50％的5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮浓度。在这种试验中，抑制JNK的化合物优选地具有0.01-10μM的IC50值。根据这种实验，5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮的IC50值为对于JNK2而言为1μM和对于JNK3而言为400μM。但是，由于5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮在水性基质中有限的溶解度，用上述试验测得的5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮的IC50值表现出一些可变性。尽管有所说的可变性，但是，该试验始终如一地表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮抑制了JNK。这种试验证明5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种作为例证的JNK抑制剂)抑制了JNK2和JNK3，因此，可用于治疗、预防和/或控制MD。
对JNK的选择性还用本领域技术人员公知的技术对5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮对下面所列的一些蛋白激酶的抑制活性进行了试验(见，例如，蛋白磷酸化作用(Protein Phosphorylation)，Sefton&Hunter编辑，AcademicPress，第97-367页，1998)。得到下面的IC50值酶IC50p38-2 ＞30,000nMMEK6 ＞30,000nMLKKI ＞30,000nMIKK2 ＞30,000nM这种试验表明相对于其它蛋白激酶而言，5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种例证性JNK抑制剂)选择性抑制了JNK，因此，其是一种选择性JNK抑制剂。因此，5-氨基-蒽并(9，1-cv)异噻唑-6-酮(一种例证性JNK抑制剂)可用于治疗、预防和/或控制MD。
Jurkat T-细胞IL-2生长试验Jurkat T细胞(纯系E6-1)购自American Type CμLture Collectionof Manassas，VA并被维持在由具有10％胎牛血清(通过商业途径得自Hyclone Laboratorieshie.of Omaha，NE)和青霉素/链霉素的包含2mML-谷酰胺(通过商业途径得自Mediatech Inc.of Herndon，VA)的RPMI1640介质组成的生长介质中。将所有的细胞都在37℃下在95％空气和5％CO2中进行培养。将这些细胞以每孔0.2x 106个细胞的密度在200μL介质中进行涂镀。将化合物储备物(20mM)用生长介质稀释并以25μL的体积以10x浓溶液的形式将其加入到各孔中，混合，并使其与这些细胞一起预培养30分钟。在所有的样品中，将该化合物基质(二甲基亚砜)维持在0.5％的终浓度下。在30分钟后，将细胞用PMA(豆蔻酸佛波醇乙酸酯，终浓度50ng/mL)和PHA(植物凝集素，终浓度2μg/mL)活化。将PMA和PHA以在生长介质中制备的10x浓溶液的形式加入并且每孔的加入体积为25μL。将这些细胞板培养10小时。通过离心使细胞成团，除去介质并将其存储在-20℃下。按照制造商的说明(Endogen Inc.of Woburn，MA)用夹心ELISA对介质的等分试样存在IL-2的情况进行分析。将IC50值计算为在其下将IL-2的生长降低至对照值的50％的5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮浓度。在这种试验中，抑制JNK的化合物优选地具有0.1-30μM的IC50值范围。5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮具有30μM的IC50。但是，由于5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮在水性介质中有限的溶解度，用上面的试验测得的5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮的IC50表现出一些可变性。尽管有所说的可变性，但是该试验始终如一地表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮抑制了JNK。
这种试验表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种例证性JNK抑制剂)抑制了Jurkat T-细胞中的IL-2生成并因此抑制了JNK。因此，5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种例证性JNK抑制剂)可用于治疗、预防和/或控制MD。多巴胺细胞培养试验多巴胺能神经元的培养物是根据Raymon和Leslie(J；Neurochem.621015-1024，1994)所述方法的变型来制备的。在胚胎(embryonic)14-15天时(顶臀长度11-12mm)将定时-交配的妊娠大鼠处死并通过剖腹产取出胚胎。将得自各胚胎的包含多巴胺能神经原的腹中脑剖开。汇集得自约48个胚胎的组织切片并将其通过酶和机械方法进行解离。对得自所得细胞混悬液的等分试样进行计数并将这些细胞以1×105个细胞/Biocoat聚-D-赖氨酸-涂布的96-孔板中的孔的密度涂镀到具有10％胎牛血清的高葡萄糖DMDE/F12培养介质中。认为涂镀后的该天是体外第1天(DIV)。将细胞在37℃，95％的湿度和5％的CO2下维持在稳定环境中。在3DIV进行部分介质改变。在第7DIV，将细胞用神经毒素、6-羟基多巴胺(6-OHDA，30μM)在存在和不存在5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮的情况下进行处理。[3H]多巴胺吸收22小时以后对细胞进行处理。
用[3H]多巴胺吸收作为测量培养物中多巴胺能神经原的健康和完整性的手段(Prochiantz等人，PNAS 765387-5391，1979)。在这些研究中用其对与神经毒素6-OHDA接触后多巴胺能神经原的生存力进行监测。已经表明6-OHDA在体外和体内都损害了多巴胺能神经原并用其模拟在帕金森氏病中所观察到的细胞死亡(Ungerstedt，U.，Eur.JPharm.，5(1968)107-110和Hefti等人，Brain Res.，195(1980)123-137)。简单地说，在与6-OHDA接触后22小时，用吸收试验对在存在和不存在5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮的情况下用6-OHDA处理的细胞进行评估。除去培养介质并代之以温热的磷酸盐缓冲的盐水(PBS)(具有钙和镁，10μM优降宁，1mM抗坏血酸，和50nM[3H]多巴胺)。将培养物在37℃下培养20分钟。除去放射性并将该培养物用冰冷的PBS洗涤3次。为了确定[3H]多巴胺的细胞内累积，将这些细胞用M-PER洗涤剂溶解并取出等分试样用于液体闪烁计数。但是，由于5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮在水性介质中有限的溶解度，用上面的试验测得的5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮对细胞内[3H]多巴胺积聚的作用表现出可变性。尽管有所说的可变性，但是该试验始终如一地表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮保护了大鼠腹中脑(mesencephalan)神经原不受6-OHDA毒性作用的影响。因此，5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种例证性JNK抑制剂)可用于MD的治疗、预防和/或控制。
5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮在体内的脑-血液血浆分布将5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮静脉内给药(10mg/kg)到Sprague-Dawley大鼠的静脉中。在2小时后，从动物采集血样并用约100mL盐水对其血管系统进行灌注以清除其脑中的血液。将动物的脑取出，称重，并在50mL包含10当量(w/v)甲醇/盐水(1∶1)的圆锥形管中用Tissue Tearer(Fischer Scientific)进行匀化。通过向250μL脑匀浆中加入600μL冷甲醇来对该进行了匀化的材料进行萃取，涡旋30秒并离心5分钟。在离心后，将600μL所得的上清液转移到一根干净的管中并将其在室温下减压蒸发，得到一种小团。将所得的小团在250μL30％的含水甲醇中重组从而得到一种脑匀浆的分析样品。通过用血浆替代脑匀浆用上面所述的脑匀浆分析样品操作获得血浆分析样品。还通过向250μL对照大鼠血浆(Bioreclamation of Hicksville，NY)或对照脑匀浆中加入5μL位于冷乙醇中的5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮的系列稀释溶液(50∶1)来制备包含已知数量5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮的标准血浆样品和标准脑匀浆样品。然后，通过用于脑匀浆的蛋白沉淀、离心、蒸发、和重组操作将该标准血浆样品和标准脑匀浆样品进行相同的萃取从而得到脑匀浆标准分析样品和血浆标准分析样品。用HPLC通过将100μL样品注射到一根5μm C-18 Luna柱(4.6mm×150mm，通过商业途径得自Phenomenex ofTorrance；CA)并以1mL/分钟的速度用30％包含0.1％三氟醋酸的含水乙腈至90％包含0.1％三氟醋酸的含水乙腈线性梯度洗脱30分钟来对所说的脑匀浆分析样品、血浆分析样品、和标准分析样品进行分析和比较，在450nm下测定吸光度。5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮的回收率对于血浆而言为56±5.7％，对于脑而言为42±6.2％。通过将得自脑匀浆分析样品和血浆分析样品的HPLC色谱分别与对脑匀浆标准分析样品和血浆标准分析样品进行分析所构建的标准曲线进行比较来确定脑和血浆中5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮的浓度。由该研究获得的结果表明在静脉内给药后，5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮可在很大程度上穿过血-脑屏障。特别是在给药后72小时，脑-药物浓度为大约65nmol/g，血浆浓度为大约7μM，使得脑-血浓度比为大约9-倍(假定1g脑组织等于1mL血浆)。本实施例表明5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮(一种例证性JNK抑制剂)具有增强的穿越血-脑屏障的能力。此外，本实施例还表明，当给药于患者时，所说的JNK抑制剂，特别是5-氨基-蒽并(9，1-cd)异噻唑-6-酮可以穿越血-脑屏障。
5.2黄斑变性的临床研究将四十名黄斑变性的患者分成两组。第一组接受通过使用维替泊芬进行的光动力学疗法(这种疾病的特征)来进行的用于闭合渗漏的脉络膜血管的常规治疗(参见例如Ophthalmol.1171329-1345(1999))。第二组在以约300mg/天的剂量用1-(5-1H-1，2，4-三唑-5-基)(1H-吲唑-3-基))-3-(2-哌啶基乙氧基)苯作为助剂使用20周的情况下接受使用维替泊芬的相同的常规治疗。
接受1-(5-1H-1，2，4-三唑-5-基)(1H-吲唑-3-基))-3-(2-哌啶基乙氧基)苯的组的新血管级联被充分阻止从而无限延长了该光动力学疗法的效果。但是，在治疗几周后，不使用1-(5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)(1H-吲唑-3-基))-3-(2-哌啶基乙氧基)苯的第一组将经历被除去的血管的渐近性的再灌注。伴随其发生的渐近性的视力丧失需要重复进行所说的光动力学疗法。
应当清楚的是，其它优选的实施方案是当1-(5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)(1H-吲唑-3-基))-3-(2-哌啶基乙氧基)苯以约75-900mgs/天或更高的剂量被给药时，通常每隔一天给予约1.5至2.5次该日剂量。还应当清楚的是，所说的辅助疗法也适用于用来治疗或预防MD的其它类型的常规疗法，非限制性地如包括激光光凝术在内的手术干预。
应当意识到，虽然为了进行说明在这里已经对本发明的特定实施方案进行了描述，但是这里所描述和要求保护的本发明并不限于这里所公开的特定实施方案的范围。这些实施方案是用来对本发明的一些方面进行解释。任何等同的实施方案都在本发明的范围内。实际上，除这里所表明和描述的这些方案外，从前面的描述来看，本发明的各种变型对于本领域技术人员而言将是显而易见的。该类变型也将落在所附的权利要求的范围内。
已经列举了许多参考资料，其整个公开内容在这里都被全部引入作为参考。
权利要求
1.一种治疗或预防患者的MD的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的JNK抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.一种治疗或预防患者的MD的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体 其中A是直接的键、-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1是芳基、杂芳基或与苯基稠合的杂环，其各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代；R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a是1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同并且每次出现时独立地是0、1、2、3或4；d每次出现时是0、1或2；R3每次出现时独立地是卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；R4是烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代，或R4是卤素或羟基；R5、R6和R7相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中R5、R6和R7各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代；且R8和R9相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或R8和R9和其与之相键合的原子一起形成杂环，其中R8、R9各自、和R8和R9一起形成任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代的杂环。
3.一种治疗或预防患者的MD的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体 其中R1是任选地被一至四个独立地选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；R2是氢；R3是氢或低级烷基；R4表示一至四个任选的取代基，其中各取代基相同或不同并独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5和R6相同或不同并独立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其与之相连的氮原子一起形成杂环或被取代的杂环；R7每次出现时独立地是卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基；或R8和R8和其与之相连的原子一起形成杂环；a和b相同或不同并且每次出现时独立地选自0、1、2、3或4；和c每次出现时是0、1或2。
4.一种治疗或预防患者的MD的方法，其包括给需要其的患者使用有效量的下式的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体 其中R0是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；该化合物是(i)未被取代的，(ii)单取代的并具有第一取代基，或(iii)二取代的并具有第一取代基和第二取代基；当存在时，所说的第一或第二取代基位于3、4、5、7、8、9或10位上，其中当存在时，所说的第一和第二取代基独立地是烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)所示的基团 其中R3和R4一起表示亚烷基或包含杂原子的环状亚烷基或R3和R4独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基；和R5是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基、或二-烷基氨基烷基。
5.如权利要求2所述的方法，其中A是直接的键。
6.如权利要求2所述的方法，其中A是-(CH2)a-。
7.如权利要求2所述的方法，其中A是-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-。
8.如权利要求2所述的方法，其中A是-(CH2)bC≡C(CH2)c-。
9.如权利要求2所述的方法，其中所说的化合物具有下式所示的结构 或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，其中A是直接的键、-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1是芳基、杂芳基或与苯基稠合的杂环，其各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基所取代；R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a是1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同并且每次出现时独立地是0、1、2、3或4；d每次出现时是0、1或2；R3每次出现时独立地是卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR8、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；R4是烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基所取代，或R4是卤素或羟基；R5、R6和R7相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中R5、R6和R7各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代；和R8和R9相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或R8和R9和其与之相键合的原子一起形成杂环，其中R8、R9、和R8和R9一起形成任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代的杂环。
10.如权利要求2所述的方法，其中所说的化合物具有下面的结构式 或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，其中A是直接的键、-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1是芳基、杂芳基或与苯基稠合的杂环，其各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基所取代；R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a是1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同并且每次出现时独立地是0、1、2、3或4；d每次出现时是0、1或2；R3每次出现时独立地是卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；R4是烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基所取代，或R4是卤素或羟基；R5、R6和R7相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中R5、R6和R7各自任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代；和R8和R9相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或R8和R9和其与之相键合的原子一起形成杂环，其中R8、R9各自、和R8和R9一起形成任选地被一至四个独立地选自R3的取代基取代的杂环。
11.如权利要求2所述的方法，其中所说的化合物具有下面的结构式 或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体。
12.如权利要求3所述的方法，其中所说的化合物具有下面的结构式 或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1是任选地被一至四个独立地选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；R2是氢；R3是氢或低级烷基；R4表示一至四个任选的取代基，其中各取代基相同或不同并独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5和R6相同或不同并独立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其与之相连的氮原子一起形成杂环或被取代的杂环；R7每次出现时独立地是卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基；或R8和R9和其与之相连的原子一起形成杂环；a和b相同或不同并且每次出现时独立地是0、1、2、3或4；和c每次出现时是0、1或2。
13.如权利要求3所述的方法，其中所说的化合物具有下面的结构式 或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1是任选地被一至四个独立地选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；R2是氢；R3是氢或低级烷基；R4表示一至四个任选的取代基，其中各取代基相同或不同并独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5和R6相同或不同并独立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)N9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其与之相连的氮原子一起形成杂环或被取代的杂环；R7每次出现时独立地是卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基；或R8和R9和其与之相连的原子一起形成杂环；a和b相同或不同并且每次出现时独立地是0、1、2、3或4；和c每次出现时是0、1或2。
14.如权利要求3所述的方法，其中所说的化合物具有下面的结构式 或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1是任选地被一至四个独立地选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；R2是氢；R3是氢或低级烷基；R4表示一至四个任选的取代基，其中各取代基相同或不同并独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5和R6相同或不同并独立地是-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或R5和R6和其与之相连的氮原子一起形成杂环；R7每次出现时独立地是卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫代烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或与苯基稠合的杂环；R8、R9、R10和R11相同或不同并且每次出现时独立地是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基；或R8和R9和其与之相连的原子一起形成杂环；a和b相同或不同并且每次出现时独立地是0、1、2、3或4；和c每次出现时是0、1或2。
15.如权利要求4所述的方法，其中R0是-O-。
16.如权利要求4所述的方法，其中R0是-S-。
17.如权利要求4所述的方法，其中R0是-S(O)-。
18.如权利要求4所述的方法，其中R0是-S(O)2-。
19.如权利要求4所述的方法，其中R0是NH。
20.如权利要求4所述的方法，其中R0是CH2-。
21.如权利要求4所述的方法，其中所说的化合物具有下面的结构式 或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体。
22.如权利要求1所述的方法，其还包括施用有效量的甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、ImiD、SelCID、血管生成抑制化合物、或其组合。
23.如权利要求2所述的方法，其还包括施用有效量的甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、IMiD、SelCID、血管生成抑制化合物、或其组合。
24.如权利要求3所述的方法，其还包括施用有效量的甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、IMiD、SelCID、血管生成抑制化合物、或其组合。
25.如权利要求4所述的方法，其还包括施用有效量的甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、IMiD、SelCID、血管生成抑制化合物、或其组合。
26.如权利要求1所述的方法，其中所说的MD是湿性MD。
27.如权利要求1所述的方法，其中所说的MD是干性MD。
28.如权利要求1所述的方法，其还包括施用维替泊芬。
29.如权利要求22所述的方法，其中血管生成抑制化合物是沙利度胺。
30.如权利要求22所述的方法，其中所说的抗-VEGF抗体是rhuFab。
31.如权利要求22所述的方法，其中所说的黄嘌呤衍生物是己酮可可碱。
32.如权利要求22所述的方法，其中所说的干扰素是干扰素-2α。
33.如权利要求1所述的方法，其还包括施用激光光凝术疗法。
34.如权利要求1所述的方法，其还包括使用光动力学疗法。
35.一种治疗或预防ARM、CNVM、PED或RPE萎缩的方法，其包括给需要该类治疗或预防的患者施用有效量的JNK抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体。
36.如权利要求35所述的方法，其还包括施用有效量的甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物。
37.一种包含有效量JNK抑制剂和甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、血管生成抑制化合物、或其组合的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及治疗、预防和/或控制黄斑变性(MD)的方法。特定的实施方案包括单独或与第二种活性物质和/或手术或物理疗法联合施用JNK抑制剂。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和药盒。
文档编号A61K31/415GK1732003SQ200380108088
公开日2006年2月8日 申请日期2003年10月31日 优先权日2002年10月31日
发明者J·B·泽尔迪斯 申请人:细胞基因公司