专利名称：治疗与年龄相关的黄斑变性(amd)的方法
技术领域：
本发明大体涉及治疗和预防视网膜变性疾病(retinal degenerative diseases) 的领域。特别是，本发明致力于一种方法，该方法阻止、降低在哺乳动物中并且特别是人类中与年龄相关的黄斑变性(AMD)或相关视网膜症状的发展的危险，或治疗或改善在哺乳动物中并且特别是人类中与年龄相关的黄斑变性(AMD)或相关的视网膜症状。本发明还提供能够剂量依赖性或以特定剂量给药(dose-specific administration)的治疗组合物，该组合物用于治疗和预防与年龄相关的黄斑变性或相关视网膜变性症状。现有技术描述在该说明书中参考的任何现有技术不能够、并且不应该被认为是在任何国家中对该现有技术形成公知知识的一部分的承认或任何形式的暗示。在说明书主体中的参考文献的详细目录也列在该说明书的尾部。黄斑变性是临床术语，其用于表示某一家族疾病，该疾病的特点均为伴随着玻璃膜(Bruch' s membrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮细胞异常的中央视觉的逐步缺失。这些病症包括例如AMD的影响老年人的非常普通的症状、以及更稀奇的在生命的头十年内在某些情况下可被发现的早发型营养不良。其它的黄斑病变包括北卡罗莱纳黄斑营养不良(North Carolina macular dystrophy)、Sorsby目艮底营养不良 (Sorsby ‘ s fundus dystrophy) > Stargardt (Stargardt ‘ s disease)、目艮部图形样营胃不良(pattern dystrophy)、贝 Jffi)=寺氏病(Best disease)禾口 Malattia leventinese。AMD是导致年龄超过65岁的人的永久性视力丧失的主要原因，当前影响大约1千 5百万美国人。AMD影响在黄斑中的感光的光感受器细胞和色素上皮细胞，眼睛视网膜的中心。虽然其不能够导致完全失明，该疾病破坏中央视觉，使不能够阅读、观看电子监视屏和驾驶。并没有文献记录了治愈或证明有自发缓解，并且有效的治疗也是非常有限的。视网膜是神经细胞的复杂网络，这些神经细胞将光转换成传递给大脑的神经冲动，在大脑处其被转换成可视图象。视网膜的称之为黄斑的中心部分负责需要阅读和其它具体工作的视觉。黄斑的损伤导致视力下降。最常见的影响黄斑的疾病过程是AMD。在患有AMD的病人中，在黄斑中的视网膜光感受器细胞和和色素上皮细胞在经过几年后将死亡。细胞的死亡和逐步的视力丧失通常直到60岁或更晚的时候才开始，因此被命名为与年龄相关的黄斑变性。有两种类型的AMD 干性黄斑变性和湿性黄斑变性。干性黄斑变性，尽管很普遍， 通常导致较不严重的、更逐步的视力丧失。由于光感受器细胞和它们的紧密相关物视网膜色素上皮细胞(RPE)的死亡，并伴随命名为“玻璃疣(drusen)”的复合蜡状淀粉状混合物的沉积，受到干性AMD影响的病人将逐步丧失中央视觉。光感受器(在视网膜中实际“看” 光的细胞)对于视力是很重要的。巨噬RPE细胞对于光感受器的存活、功能和恢复是必须的。具有湿性黄变性的病人在视网膜下产生出新的血管。当光感受器和RPE细胞慢慢变性时，血管趋于从它们在脉络膜中的正常的部位生长到在视网膜下的不正常的部位。这种不正常的新血管生长称为脉络膜新血管形成(CNV)。这种不正常的血管渗漏和出血，引发出血、肿胀、疤痕组织、和严重的中央视觉丧失。仅10%的具有AMD的病人具有湿性类型，但是其对由AMD导致的失明负90%的责任。RPE细胞在眼睛中充当巨噬细胞，其吞噬并再循环光感受器的膜状外节段的成分。 如果在RPE细胞中的线粒体被破坏，光感受器的再循环将被抑制，导致玻璃疣的积累。玻璃疣引起RPE单层的横向拉伸和从其直接的维管联结(脉络膜毛细血管)物理替代RPE。这种替代产生可阻止正常的代谢物和废物在脉络膜毛细血管和视网膜之间扩散的物理障碍。根据位置，有时使用激光治疗来破坏形成在湿性AMD中的不正常的血管。仅15% 的情况的湿性AMD符合激光治疗，因为血管不能够太靠近黄斑的中心部分。激光是被血液中色素、药物和RPE细胞吸收的光束，其转变成烧灼不正常血管的热能。通常该新血管形成复发，因为刺激因素没有去除，导致严重的视力丧失。实际上，多数具有AMD的病人，其具有非常差的视力，由于新血管形成的后遗症而将其丧失。现在的医学观点强调没有可永久防止在AMD中发生的细胞死亡或不正常血管生长的治疗。迄今为止，没有已知的特殊措施来防止AMD的发生。对于已经确诊为在一只或双眼中具有AMD的病人来说，现有的主要治疗包括光靶法(光线疗法)和/或提供维生素和矿物质，每一个都是有争议的。光线疗法包括将光线靶向至黄斑区域，该区域含有新生的有缺陷血管的损伤，以抑制或消弱他们的功能。一种类型的光线疗法是光动力治疗(PDT)。在 PDT中，一种感光性试剂给药进入病人的血管中，而后通过特别对准该区域的激光器中发射的直接的低能量光线，使该试剂在新生血管损伤的靶点(黄斑)处被激活。该活化的试剂产生动摇和破坏新血管的自由基和其它活化的化学物质。PDT已经被报道说对具有AMD的病人是有益的。例如，一项研究(Arch. Ophthalmol. 117 :1329-1345,1999)在至少一眼诊断有AMD的病人中对402只眼进行了 PDT 评估。治疗前和治疗后通过对比病人的正确阅读通常视力表(每条线上具有约五个字符的表)的能力来评估治疗结果。在PDT后十二个月时，61%的眼睛(M6/402)看不清的字符少于15个(即，在标准视力表上病人看不清的少于大约3条线)，然而使用安慰剂治疗的病人中的46%的眼睛(96/207)看不清的字符少于15个(ρ < 0. 001)。在PDT后二十四个月时，在接受PDT的病人中视敏度和对比灵敏度保持不变。显著大比例的这些病人(58%) 看不清的字符少于15个，相对于使用安慰剂的经过治疗的病人(38%)。然而，仅16%的接受了 PDT的病人改善了视力，相对于接受了安慰剂的7%的病人。另外一种光线疗法是光凝固法治疗。在光凝固法治疗中，由激光器发射的高能量光线直接特定的靶向新血管的靶点。由高能量激光产生的热凝固在新血管中或环绕新血管的流体。激光凝固法不是PDT方式；其是单独治疗的方法。其利用热的横向转移，利用类似灼烧的方法，以便凝固在血管内或其周围的流体，而PDT是利用激活的感光剂以便产生破坏或摧毁包含该试剂的新血管的活性化学物质。
尽管不论是PDT还是激光凝固法治疗均是单独的使用以治疗具有AMD的病人，但两个均有缺点。PDT的一个问题是它的效果是短暂的；接受了 PDT的病人约每三个月就必须重新治疗。此外，病人在第一个两年内需要至少五次重新治疗仅仅是来稳定他们的状况， 并且是在任何治疗效果出现前。这种累进的治疗破坏视网膜，进一步降低病人的视敏度。激光凝固法的缺点之一就是其无选择性，并且不能够仅靶向新血管。因此其要被控制以便仅靶向损害部位，并且未受到影响的外围组织不被破坏。然而，在大约一半具有 AMD病人中，新血管位于中心凹下(subfoveal)区域，其难于或不可能利用激光凝结术靶向而不损伤感官视网膜。另外一个缺点是激光凝固法治疗不长久并且新血管产生的复发率是高的，达到39-76%，通常是在第一个两年内。然而，在治疗位点上，重复的治疗实际上能诱发新血管和膜(视网膜下新血管膜和再生脉络膜新血管形成)的生长。重复的治疗也可能不可逆转的损伤视网膜中的不受影响的区域，包括感觉神经视网膜和RPE。因此，经过一段时间后，治疗本身可使得病人进一步降低视力。特别是，一些经过激光凝固法治疗的病人生出盲点，盲点是在视野中的降低视力的区域，由较少降低的或正常视力的区域包围着。因此，有必要发展另外的方法以便治疗AMD或相关的症状。
发明内容
本发明部分是以最近的测定为依据，即在视网膜的界膜上的玻璃疣的蛋白质沉淀，称之为"玻璃疣"，也包括锌和铜，并且因此被建议成类似于淀粉状蛋白类型的斑块。 因此，本发明致力于使用金属蛋白弱化化合物(metal protein attenuating compound) (MPAC)以便从玻璃疣中降低过量的金属水平或将过量的金属移除，由此在视网膜中恢复正常的金属动态平衡(homeostasis)。本发明特别用于治疗或预防或降低与年龄相关的黄斑变性(AMD)的发展危险；然而，本发明的主题延伸到治疗与淀粉类型聚集物、复合体、沉淀物或斑块或任何症状相关的任何视网膜变性疾病，其中该任何症状是与包含过量金属的玻璃疣相关的。本发明的方法的益处在于不考虑任何基质金属蛋白酶的抑制和/或可使用特定剂量的MPAC。可给药单一试剂或组合两个或更多试剂。本发明的试剂至少包括两个稠合的六元环，该环具有至少一个氮原子在位置1 上和至少一个羟基或巯基在位置8上。有用的化合物是由式I至XXVII定义的，这些通式在下述中有详细的说明。适合的化合物的实例包括那些在表8中的列出的，例如PB-1033、PB-1076、 PB-1085、PB-1120、PB-1127、PB-1135、PB-1149、PB-1151、PB-1160 和 PB-1168 或其在药学上可接受的盐或衍生物或功能等价物(functional equivalent)。因此，本发明的一个方面致力于一种方法，该方法用于在受试者中治疗或预防视网膜变性症状或疾病，所述方法包括在一段时间内并且在有效改变在视网膜玻璃疣或外围组织中金属水平的条件下将有效量的MPAC或包括MPAC的制剂给药给所述受试者。本发明还包括提供一种方法，该方法用于在受试者中视网膜变性症状或疾病的治疗或预防，所述方法包括在一段时间内并且在有效减少在视网膜玻璃疣或外围组织中金属水平的条件下将有效量的MPAC或包括MPAC的制剂给药给所述受试者。特别是，本发明提供一种治疗具有与年龄相关的黄斑变性(AMD)的受试者的方法，所述的方法包括给药给所述受试者一定量的PB-1033或其药学上可接受的盐、衍生物或功能等价物，该量有效的减少在视网膜玻璃疣中的金属量达到改善AMD症状的水平。短语"改变金属水平"和"减少金属"是个广义的概念，其指代的是改变金属在视网膜玻璃疣中或在外围组织中的分布以及改变金属在玻璃疣中或在外围组织中的量或活性。该短语还表示降低金属在视网膜玻璃疣或外围组织中的量或活性以及降低金属在特殊区域中的量或活性，即在视网膜玻璃疣或外围组织中金属的分布。选择MPAC是通常的但是要考虑到其抑制金属蛋白酶的能力。也可给药规定剂量或特定剂量。因此，本发明的另外一个方面是提供一种在受试者中用于治疗或预防视网膜变性症状或疾病的方法，所述方法包括在一段时间内并且在有效减少在视网膜玻璃疣或外围组织中金属水平的条件下将有效量的MPAC或包括MPAC的制剂给药给所述受试者，不考虑对基质金属蛋白酶的任何影响。所提及的"不考虑"的意思是一种或多种金属蛋白酶可被抑制或没有金属蛋白酶被抑制。本发明的还有的另外一个方面是限定了特定剂量范围以便最佳地恢复在视网膜中金属的动态平衡。因此，本发明的这个方面涉及用于治疗或预防在受试者中视网膜变性症状或疾病的方法，所述方法包括在一段时间内并且在有效减少在视网膜玻璃疣或外围组织中金属水平的条件下将有效量的MPAC或包括MPAC的制剂给药给所述受试者，其中有效量是最佳地恢复在视网膜中金属的动态平衡的特定剂量范围。本发明的另外一个方面是致力于从受试者的视网膜玻璃疣中降低金属水平的方法，以便因此改善与年龄相关的黄斑变性(AMD)的症状，所述的方法包括给药给所述受试者有效量的PB-1033或其药学上可接受的盐、衍生物或功能等价物。本发明也提供MPAC在制备用于治疗受试者的视网膜变性疾病的药物中的用途。特别是，本发明致力于PB-1033或其药学上可接受的盐、衍生物或功能等价物在制备用于治疗受试者中与年龄相关的黄斑变性(AMD)的药物中的用途。组合治疗也形成本发明的一部分，其中给药两种或多种MPAC或MPAC和另外的活性物质，该活性物质例如金属螯合剂、细胞因子、遗传分子抗微生物剂或抗病毒剂、抗氧化剂、抗生素和/或麻醉剂。优选的受试者是人类，尽管本发明适用于兽医、赛马和畜牧业。本发明还提供包括如在这里所述的MPAC的制剂，其用于治疗、预防或降低发展视网膜变性症状或疾病的危险。同时PB-1033是特别有用的MPAC，本发明延伸到任何由公式I至XXVII的化合物包含的MPAC，这些化合物例如但不局限于那些在表8中所示的化合物，包括PB-1076、 PB-1085、PB-1120、PB-1127、PB-1135、PB-1149、PB-1151、PB-1160 和 PB-1168 或其在药学上可接受的盐或衍生物或功能等价物。在表1中对此处所使用的缩写进行了说明。表1-缩写
权利要求
1.化合物，其选自下列 ο
2.根据权利要求1 的化合物，其为 PB 1239, PB 1240, PB 1241, PB 1242, PB 1243, PB 1244,PB 1246,PB 1247,PB 1249,PB 1250,PB 1252,PB 1253,PB 1254,PB 1255,PB 1256、 PB 1257、PB 1262、PB 1264、PB 1267、PB 1268、PB 1269 或 PB 1271，或它们药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其为PB1267,PB 1268,PB 1269或PB 1271或它们药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，其为PB1267或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，其为
6.根据权利要求3的化合物，其为PB1268或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的化合物，其为
8.根据权利要求3的化合物，其为PB1269或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8的化合物，其为
10.根据权利要求3的化合物，其为PB1271或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10的化合物，其为
全文摘要
本发明涉及治疗和预防视网膜变性疾病的领域。特别是，本发明致力于一种方法，该方法阻止、降低在哺乳动物中并且特别是人类中与年龄相关的黄斑变性(AMD)或相关视网膜情况的发展的危险、或治疗或改善在哺乳动物中并且特别是人类中与年龄相关的黄斑变性(AMD)或相关视网膜情况的症状。本发明还提供用于使试剂能够以剂量依赖性或以特定剂量给药的治疗组合物，该试剂在用于治疗和预防与年龄相关的黄斑变性或相关视网膜变性情况是有用的。
文档编号C07D413/04GK102225930SQ20111015853
公开日2011年10月26日 申请日期2007年4月13日 优先权日2006年4月14日
发明者佩内洛普·J·哈金斯, 杰克·G·帕森斯, 玛丽安娜·埃尔索斯, 盖克·B·科克, 科林·L·马斯特斯, 维加雅·肯切, 阿什利·布什 申请人:普拉纳生物技术有限公司