本发明提供了一种新型p38和JNK丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)变构抑制剂，其可用于治疗和预防神经系统的退行性疾病。此种疾病的实例包括帕金森氏症、阿尔茨海默症、色素性视网膜炎、年龄相关性黄斑变性和痴呆。
背景技术：
：p38αMAP激酶(MAPK)是炎症细胞信号调节中涉及的细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，并在促炎症细胞因子生产的调节中起到核心作用。p38α的激活由上游激酶MKK6和MKK3引发。在分子水平上，与其他蛋白激酶相似，p38α负责将γ-磷酸盐形式ATP转移到包括转录因子ATF2、Elk-l和MEF2A和下游激酶(如MK2、MK3、PRAK、MNK1/2和MSK1)在内的多种底物蛋白上，并调制其功能(Stokoe等,1992,EMBOJ.11,3985-3994)。已经确定p38α是抗炎症药物的潜在靶标，并且已经确认了对于这些药物的不同结合位点(Akella等,2008年1月,BiochimBiophysActa；1784(1):48-55)。Yong等综述了正在开发中的作为治疗炎症疾病和癌症的潜在药物的不同p38MAPK抑制剂(Yong等,2009,ExpertOpin.Investig.Drugs；18(12))。已经证明，大多数药物候选物可与ATP竞争，结合至活性位点。还已经发现，少数抑制剂结合至与活性位点相邻的位点上。Akella等讨论了其他结合位点如D-motifs、FXFP的结合位点与背侧位点的潜在相关性。近来，临床研究和临床前动物模型的证据暗示，促炎症细胞因子的过度生产对慢性神经退行性紊乱如阿尔茨海默症、帕金森氏症和多种硬化的病理发展有促进(如A.D,Bachstetter等,AgeingandDisease2010,Vol.1,No.3,pp.139-211)。这表明了p38MAPK信号通路可能是用于调制神经疾病中炎症反应的可能靶标。在神经系统的退行性疾病中也是重要的药物目标的另一种MAP激酶为JNKMAP激酶。JNKMAP激酶对于神经元细胞凋亡和APP的淀粉样变性处理(两种最重要的阿尔茨海默症的特征)而言提供了大脑中的关键信号。尽管已经报道了数种p38MAPK抑制剂，但是当前还没有关于使用p38和JNKMAPK抑制剂来治疗神经系统的退行性疾病的研究，甚至没有关于任何此种化合物是否能够穿过血脑障壁的可利用的信息。技术实现要素：因此，本发明的目的在于提供可用于治疗和/或预防神经系统的退行性疾病的化合物(特别是p38和JNKMAPK抑制剂)以及其组合物和制剂。本文使用的术语“神经系统的退行性疾病”是指以下一组紊乱，其中，神经元存在渐变的、一般为对称的、持续进行的衰弱。通常，神经系统的退行性疾病隐匿地开始，并且是可能延续多年的逐渐发展的过程。这些疾病的共同特征为解剖学或生理学相关的神经元系统的接近选择性的损害。神经系统的各种退行性疾病的常用分类方式基于根据真实病例中可见的临床特征对其划分。因此，一类所述疾病包括：在没有其他显著的神经病学征兆的情况下以进行性痴呆为明显特征的综合征。该类退行性疾病包括老年痴呆和阿尔茨海默症等，其均涉及弥漫性脑萎缩。该类中另一实例为涉及局限性脑萎缩的皮克氏病。另一重要类别的神经系统的退行性疾病是进行性痴呆与其他神经病学征兆组合的综合征。此种紊乱的实例例如为亨廷顿舞蹈症和主要在成年人中发病的脑小脑退变(cerebrocerebellardegeneration)。所述紊乱的另一亚类的实例在儿童和成年人中发病，并包括家族性黑朦性痴呆(神经元脂质沉积)、脑白质病变、家族性肌阵挛性癫痫、苍白球黑质色素变性病和威尔逊氏病(肝豆状核变性、施-韦二氏假性硬化)等。另一重要类别的神经系统的退行性疾病是主要表现为不自主运动姿势的异常的渐变式发展的综合征。该类紊乱包括震颤性麻痹(帕金森氏症)、变形性肌张力障碍(扭转痉挛)、苍白球黑质色素变性病和其他受限的运动障碍、家族性震颤和痉挛性斜颈。另一重要类别的神经系统的退行性疾病是主要表现为慢性发展的共济失调的综合征。这些紊乱包括但不限于，小脑退变和脊髓小脑退变(弗里德利希共济失调、马里氏遗传性共济失调)。另一类别的神经系统的退行性疾病包括具有慢性发展的肌无力和衰弱的综合征。相应的紊乱可以在没有感知变化的情况下发展，例如，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、进行性肌萎缩、恶质病、肌肉减少症、进行性延髓麻痹或成年人中的原发性侧索硬化，或以下紊乱，如小儿肌萎缩(Werdnig-Hoffmann病)、多种形式的家族性进行性肌萎缩(包括Wohlfart-Kugelberg-Welander综合征)或在儿童或年轻人中的遗传性痉挛性截瘫。所述类别的疾病还包括具有感知变化的那些，如进行性神经性肌萎缩、如腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth)和肥大性间质性神经病(Dejerine-Sottas)或慢性进行性神经病的杂症形式。最后，另一类别的神经系统的退行性疾病是主要表现为进行性视力丧失的综合征。这些紊乱包括遗传性视神经萎缩(利伯氏病)、与年龄相关的黄斑变性和视网膜的色素变性(色素性视网膜炎)等。本发明还提供了用于治疗和/或预防神经系统的退行性疾病以及相关疾病的方法中使用的化合物。优选的是，本发明的化合物能够结合由丝裂原活化蛋白激酶14(Uniprot登录号Q16539或SEQIDNo.1)和/或丝裂原活化蛋白激酶11(Uniprot登录号Q15759或SEQIDNo.2)的170～199位氨基酸构成的区域，SEQIDNO.1和SEQIDNO.2分别为MAPK14(p38α)和MAPK11(p38β)的氨基酸序列。由170～199位氨基酸构成的特定区域在本文中公开为SEQIDNO.4(对于丝裂原活化蛋白激酶14)和或SEQIDNO.5(对于丝裂原活化蛋白激酶11)，并且认为其是新的抑制性结合位点。其三维结构可从蛋白质数据库(PDB登记号20ZA)获得。重要的是，本发明的化合物不仅充当有效的p38和JNKMAPK抑制剂，还具备优异的血脑障壁穿透性。因此，对患者施用本发明的化合物可使得所述化合物在患者的大脑和神经系统组织中大量积聚。这使得所述化合物能够与相应组织中的p38和JNKMAPK相互作用，并能够有效地治疗和/或预防神经系统的退行性疾病。具体而言，本发明提供了通式(I)的化合物或其盐：其中：A是多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基，或由以下结构表示：R1为氢原子、卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6脂肪族基团，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3独立地表示-CH-或-N-，且W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-；并且其中，该多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基可以可选地取代有-W-R2。本发明还提供了使用本文描述的p38和JNKMAPK抑制剂治疗和/或预防神经系统的退行性疾病的治疗和/或预防方法。在另一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式(I)的化合物或其盐作为活性成分。本发明的药物组合物优选被配制为口服剂型，从而能够方便地施用给患者。本发明的另一方面是用于治疗人体或动物体、特别是用于治疗和/或预防神经系统的退行性疾病的通式(I)的化合物。换言之，本发明提供了使用本文描述的p38和JNKMAPK抑制剂治疗人体或动物体的方法、特别是治疗神经系统的退行性疾病的方法。附图说明图1：使用化合物1减缓由急性脑血管内注射寡聚Αβ25-35肽制剂而在大鼠中产生的病理。图2：由于施用化合物1而减少大鼠体内的Αβ1-42水平增加。具体实施方式本发明提供了用于治疗和/或预防神经系统的退行性疾病、特别是p38和JNK介导的神经退行性疾病的化合物。本发明的化合物能够穿过血脑障壁，并结合由SEQIDNo.1和/或SEQIDNo.2的170～199位氨基酸构成的区域，SEQIDNO.1和SEQIDNO.2分别为MAPK14(p38α)和MAPK11(p38β)的氨基酸序列。本发明的化合物优选对SEQIDNo.1和/或SEQIDNo.2的蛋白有抑制作用，而对SEQIDNo.1和/或SEQIDNo.2蛋白的突变体R186A或R189A没有抑制作用。本发明的一个方面涉及通式(I)的化合物或其盐：其中：A是多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基，或由以下结构表示：R1为氢原子、卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6脂肪族基团，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3独立地表示-CH-或-N-，且W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-；并且其中，该多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基可以可选地取代有-W-R2。优选地，多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基是稠合双环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基。如本文所用，术语“多环芳香族取代基”可以指代选自萘基、蒽基、菲基和四氢化萘基的基团。术语“多环杂芳族取代基”可以指代选自茚满基、茚基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基和苯并异噁唑基的基团。根据本发明，术语“多环脂环族取代基”可以指代诸如降莰烷基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、异莰烷基或十氢化萘基等基团。最后，术语“多环杂环取代基”可以指代十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢喹啉基、八氢异喹啉基或奎宁环基。在本发明的一些优选实施方式中，取代基A由以下结构之一表示：在又一优选的实施方式中，本发明涉及由通式(II)表示的化合物或其盐：其中：R1为氢原子、卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6脂肪族基团，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3独立地表示-CH-或-N-，和W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-。在本申请中，术语“卤原子”可以指代氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，特别优选的是氟原子或氯原子。在特别优选的实施方式中，术语“卤原子”指代氟原子。本文所用的术语“脂肪族基团”可以指代直链或支化的烷基、环烷基、烷基-环烷基、环烷基-烷基、烯基、炔基、二烯基或炔烯基。脂肪族基团可以是饱和的，或者包含一个或多个碳碳双键和/或三键。因此，术语“C1-6脂肪族基团”涵盖了C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6烷基-环烷基、C4-6环烷基-烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6二烯基和C4-6炔烯基。优选的是，术语“C1-6脂肪族基团”指代C1-6烷基。术语“烷基”指代直链或支化烷基。因此，术语“C1-6烷基”指代具有1～6个碳原子的直链或支化烷基。C1-6烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在本发明的一个优选实施方式中，“C1-6烷基”是具有1～4个碳原子的直链或支化烷基。在特别优选的实施方式中，“C1-6烷基”是甲基、乙基或正丙基。术语“C3-6环烷基”可以指代环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“C4-6烷基-环烷基”可以例如指代环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基或环戊基甲基。通式(I)中的“C4-6环烷基-烷基”可以表示甲基环丙基、甲基环丁基或甲基环戊基等，其可以是(E)-或(Z)-异构体。术语“烯基”是指包含碳碳双键的直链或支化脂肪族基团。因此，术语“C2-6烯基”指代具有2～6个碳原子的直链或支化烯基。C2-6烯基的实例包括但不限于：乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、1-丙烯基和5-己烯基。在本发明的一个优选实施方式中，“C2-6烯基”是乙烯基或烯丙基。术语“炔基”指代包含碳碳三键的直链或支化脂肪族基团。因此，术语“C2-6炔基”指代具有2～6个碳原子的直链或支化炔基。C2-6炔基的实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基和1-己炔基。在本发明的一个优选实施方式中，“C2-6炔基”是乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。术语“二烯基”指代包含两个碳碳双键的直链或支化脂肪族基团。因此，术语“C4-6二烯基”指代具有4～6个碳原子的直链或支化二烯基。C4-6二烯基的实例包括但不限于1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基或2,4-戊二烯基。术语“炔烯基”指代包含两个碳碳双键的直链或支化脂肪族基团。因此，术语“C4-6炔烯基”指代具有4～6个碳原子的直链或支化炔烯基。C4-6炔烯基的实例包括但不限于：丁-1-烯-3炔基、戊-1-烯-3-炔基或己-1-烯-3-炔基。烷基等脂肪族基团(如C1-6烷基)可以可选地取代有一个或多个卤原子。因此，例如，相对应的取代基可以是全氟烷基，例如，三氟甲基、五氟乙基或正七氟丙基。在本发明的特别优选的实施方式中，“可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6脂肪族基团”指代三氟甲基。在一个优选实施方式中，本发明提供了通式(I)的化合物或其盐，其中：R1为卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Z2表示＝CH-且Y2表示＝N-，和W表示-O-。在另一个优选实施方式中，本发明提供了通式(I)的化合物或其盐，其中：R1为卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Y2表示＝CH-且Z2表示＝N-，和W表示-O-。在另一个优选实施方式中，本发明的化合物由通式(I)表示，其中：R1为卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-6烷基，Y1、Z1、Y2和Z2表示＝CH-，和W表示-O-。在又一个优选实施方式中，本发明的化合物由通式(I)表示，其中：R1为氯原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-3烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-4烷基，Y3表示-CH-，和W表示-O-。在特别优选的实施方式中，本发明的化合物由通式(I)表示，其中：R1为氟原子、氯原子或甲基，R2为乙基或正丙基，X表示-O-、-S-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3表示-CH-，和W表示-O-。如本领域技术人员可理解的是，通式(I)中的结构部分可以具有1,4-取代模式、1,3-取代模式或1,2-取代模式。在本发明的一个实施方式中，所述部分具有1,3-取代模式。因此，本发明的化合物由式(Ia)表示：在本发明的又一实施方式中，相应的结构部分具有1,4-取代模式。因此，本发明的化合物由式(Ib)表示：在本发明的特别优选实施方式中，通式(I)中的结构片段可以选自包含以下取代基的组：优选的是，通式(I)中的结构部分由选自包含以下结构单元的组中的结构表示：本发明的特别优选的化合物的实例包括但不限于下述化合物：本发明的另一方面涉及式(I)的化合物用于制造和/或预防神经系统的退行性疾病的应用。相应的神经系统的退行性疾病可以选自由老年痴呆、阿尔茨海默症、皮克氏病、亨廷顿舞蹈症、脑小脑退变、家族性黑朦性痴呆(神经元脂质沉积)、脑白质病变、家族性肌阵挛性癫痫和威尔逊氏病(肝豆状核变性、施-韦二氏假性硬化)组成的组。在另一实施方式中，神经系统的退行性疾病可以选自由下述疾病组成的组：震颤性麻痹(帕金森氏症)、变形性肌张力障碍(扭转痉挛)、苍白球黑质色素变性病和其他受限的运动障碍、家族性震颤和痉挛性斜颈、小脑退变和脊髓小脑退变(弗里德利希共济失调、马里氏遗传性共济失调)、肌萎缩性侧索硬化症、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化，小儿肌萎缩(Werdnig-Hoffmann病)、家族性进行性肌萎缩的其他形式(包括Wohlfart-Kugelberg-Welander综合征)、恶质病和肌肉减少症、遗传性痉挛性截瘫、进行性神经性肌萎缩、腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth)和肥大性间质性神经病(Dejerine-Sottas)、慢性进行性神经病的杂症形式、遗传性视神经萎缩(利伯氏病)、与年龄相关的黄斑变性和视网膜的色素变性(色素性视网膜炎)。不过，在另一实施方式中，神经系统的退行性疾病选自由抑郁症和精神分裂症组成的组。在本发明的特别优选实施方式中，通式(I)的化合物用于治疗和/或预防阿尔茨海默症。式(I)的化合物可以基本上如下述文献所述制备：Fernandez等,2002,TetrahedronLetters43,4741-4745；Starchenkov等,ChemistryofHeterocyclicCompounds1997,33(19),1219-1233；和Khim.Geterotskil.Soedin.,1997,1402-1416。本发明的化合物包括其药学上可接受的盐、酰胺化物和前药，包括但不限于本发明的化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酰胺和前药，其在合理的医学判断范围内适用于接触患者的组织，而没有不当的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的益处/风险比例，并有效用于其预定用途；还包括本发明的化合物的可能的两性离子形式。术语“盐”是指本发明的化合物的相对无毒性的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离纯化过程中原位制备，或通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐而制备。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酰萘酸盐(naphthylatemesylate)、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactobsonate)和月桂基硫酸盐等。这些盐可以包括：基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(参见例如S.M.Berg等,“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19，此处通过援引并入本文)。本发明的另一方面包括一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的一种或多种上述化合物与药学上可接受的载质。关于施用，上述化合物通常与适于指定施用途径的一种或多种助剂组合。所述化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯树胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并进行压片或胶囊化，从而进行常规施用。作为另选，本发明的化合物可以溶于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉花籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其他助剂和施用模式是药物领域中公知的。载质或稀释剂可以包括时延材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(独用或与蜡混合)，或本领域公知的其他材料。本发明的化合物的药学上可接受的无毒性的酰胺化物的实例包括衍生自仲胺的酰胺化物。本发明的化合物的酰胺化物可以根据常规方法制备。术语“前药”是指在体内快速转化(例如通过在血液中水解转化)产生上式母体化合物的化合物。前药的全面介绍提供于T.Higuchi和V.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems",A.C.S.SymposiumSeries第14卷,以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche编,美国医药协会和帕加马出版社,1987中，在此通过援引将其并入。本发明的化合物可以单独施用，或者通常以药物组合物的形式组合施用。此种组合物以药物领域公知的方式制备，并包含至少一种活性化合物。因此，本发明的一个方面包括一种药物组合物，其包含本发明的一种或多种上述化合物与药学上可接受的载质。关于施用，上述化合物通常与适于指定施用途径的一种或多种助剂组合。上述化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并进行压片或胶囊化，从而进行常规施用。作为另选，本发明的化合物可以溶于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉花籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其他助剂和施用模式是药物领域中公知的。载质或稀释剂可以包括时延材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(独用或与蜡混合)，或本领域公知的其他材料。本发明的优选实施方式包括以下(1)～(15)方面：(1)通式(II)的化合物或其盐，其中：R1为氢原子、卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6脂肪族基团，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3独立地表示-CH-或-N-，和W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-。(2)如第(1)方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其中：R1为卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Z2表示＝CH-，且Y2表示＝N-，和W表示-O-。(3)如第(1)方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其中：R1为卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Y2表示＝CH-，且Z2表示＝N-，和W表示-O-。(4)如第(1)方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其中：R1为卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-6烷基，Y1、Z1、Y2和Z2表示＝CH-，和W表示-O-。(5)如第(1)～(4)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其中：R1为氯原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-3烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-4烷基，Y3表示-CH-，和W表示-O-。(6)如第(1)～(5)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其中，所述化合物由式(IIa)表示：(7)如第(1)～(5)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其中，所述化合物由式(IIb)表示：(8)如第(6)或(7)方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其中：R1为氟原子、氯原子或甲基，R2为乙基或正丙基，X表示-O-、-S-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3表示-CH-，和W表示-O-。(9)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其用于治疗人或动物体。(10)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其用于治疗或预防神经系统的退行性疾病。(11)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其盐在第(10)方面中的应用，其中，神经系统的退行性疾病选自由老年痴呆、阿尔茨海默症、皮克氏病、亨廷顿舞蹈症、脑小脑退变、家族性黑朦性痴呆(神经元脂质沉积)、脑白质病变、家族性肌阵挛性癫痫和威尔逊氏病(肝豆状核变性、施-韦二氏假性硬化)组成的组。(12)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其盐在第(10)方面中的应用，其中，神经系统的退行性疾病选自由下述疾病组成的组：震颤性麻痹(帕金森氏症)、变形性肌张力障碍(扭转痉挛)、苍白球黑质色素变性病和其他受限的运动障碍、家族性震颤和痉挛性斜颈、脑小脑退变和脊髓小脑退变(弗里德利希共济失调、马里氏遗传性共济失调)、肌萎缩性侧索硬化症、进行性腓骨肌萎缩、恶质病和肌肉减少症、进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化、小儿肌萎缩(Werdnig-Hoffmann病)、家族性进行性肌萎缩的其他形式(包括Wohlfart-Kugelberg-Welander综合征)、遗传性痉挛性截瘫、进行性神经性肌萎缩、腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth)和肥大性间质性神经病(Dejerine-Sottas)、慢性进行性神经病的杂症形式、遗传性视神经萎缩(利伯氏病)、与年龄相关的黄斑变性和视网膜的色素变性(色素性视网膜炎)。(13)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其盐，其用于第(10)方面所述的应用，其中，神经系统的退行性疾病选自由抑郁症和精神分裂症组成的组。(14)一种药物组合物，其包含治疗有效量的第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其盐作为活性成分。(15)如第(14)方面所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为口服剂型。以下实施例仅仅为了描述本发明。实施例实施例1：结合测定1.1.材料和方法p38为了检验化合物1～12的抑制性，进行了体外激酶测定。在最终体积为30μl的激酶缓冲液(Hepes60mMpH7.5、MgCl23mM、MnCl23mM、原钒酸钠3μΜ、DTT1.2mM)中，将纯化的重组激活p38α(10nM)(ProQinase)与浓度为1μΜ～100μΜ的所研究的化合物在30℃一式两份预温育10分钟。预温育后，添加肽底物(SignalChem#PQ3-58)和ATP至最终浓度分别为10μΜ和100μΜ，然后在30℃温育40分钟以进行激酶反应。使用ADP-GloTM(Promega#V9101)分析磷酸化作用，并使用BMGFluostar酶标仪测量发出的光。JNK为了检验化合物1～12的抑制性，进行了体外激酶测定。在最终体积为30μl的激酶缓冲液(Hepes60mMpH7.5、MgCl23mM、MnCl23mM、原钒酸钠3μΜ、DTT1.2mM)中，将纯化的重组激活JNK(10nM)(ProQinase)与浓度为1μΜ～100μΜ的所研究的化合物在30℃一式两份预温育10分钟。预温育后，添加肽底物(SignalChem#PQ3-58)和ATP至最终浓度分别为10μΜ和100μΜ，然后在30℃温育40分钟以进行激酶反应。使用ADP-GloTM(Promega#V9101)分析磷酸化作用，并使用BMGFluostar酶标仪测量发出的光。Thp1：TNF-α分泌受人单核细胞系THP-1的抑制以对数期生长的THP-1细胞通过离心收集，并再悬浮于RPMI1640(SigmaAldrich)中至最终细胞浓度为2×106个细胞/ml。将细胞在24孔板(BDBiosciences)中铺板。向培养基中添加化合物的二甲亚砜(DMSO)稀释液至最终的浓度M。最终的DMSO浓度为0.5％。将0.1～50悬浮液的细胞在5％CO2潮湿气氛中用化合物在37℃预温育1小时，然后添加LPS(SigmaAldrich,L2654)至ag/ml。然后，将细胞温育3小时，随后在2℃通过离心将细胞沉淀进行最终浓缩。将细胞上清液储存在4℃直至分析人TNF-α含量。利用ELISA(TNFBiotrak,GEHealthcare)按照制造商的说明来确定TNF-α水平。对于各个测试的化合物浓度计算抑制百分率，并计算各个化合物的IC50。p38/JHK抑制剂保护SHSY5Y细胞免受活化THP-1毒性上清液的影响将SH-SY5Y细胞系扩展并保持在具有10％FBS、2mM谷氨酰胺和抗生素的DMEM中。如先前公开的那样(Gimenez-Cassina等,·J.Neurosci.Res；2006)，将细胞分化。简言之，将7×103个细胞/cm2播种在涂布有MatrigelBasement的培养24孔板上，并使其附着过夜。然后使细胞接触10μM视黄酸5天。然后，将细胞在具有B27、2mMGlutamaxI、2mMdbAMPc、20mMKCl,50ng/mlhBDNF和抗生素的Neurobasal培养基中培养另外5天。同时，将人单核细胞THP-1细胞播种在24孔板(2×106个细胞/ml)的Neurobasal培养基(不具有血清)中，并在有或无刺激剂LPS(1gml)和IFNα(333U/ml)下温育24小时。温育后，对培养物进行离心，并将上清液转移到分化的SH-SY5Y细胞中。随后将细胞在有或无抑制剂下温育另外的72小时。处理后，用CellTiterGlo试剂盒(Promega)评价细胞的活力，并用BMGFluostar酶标仪测量发光。使用来自非受激THP-1细胞的上清液作为高对照。1.2结果测定在10μM和1μΜ下进行。将收集的结果汇总在下表1和2中。因此，所有测试的化合物1～12均是p38和JNKMAP激酶的有效抑制剂。实施例2：在雄性SpragueDawley大鼠中的单剂量腹膜内和静脉内血脑障壁穿透性研究这些测试的目的是确定在单剂量腹腔(i.p.)和静脉(i.v.)施用后化合物1在雄性SpragueDawley大鼠中的血浆和脑浓度。2.1实验程序实验设计汇总于下表3中。表3：实验设计2.2测试化合物施用化合物1经尾静脉进行静脉施用(i.v.)，在腹腔内进行腹腔施用(i.p.)。在对各个动物给药后，记录时间。在整个研究期间内观察所有动物在药物施用后表现出的任何异常行为信号。制剂详情化合物1的重量：30.14mg制剂载质：20体积％Cremophore、10体积％乙醇、70体积％生理盐水制剂载质的体积：6.028ml2.3生物分析研究设计使用符合目的的LC-MS/MS法进行生物分析，对血浆样品和大脑均浆中的测试化合物进行定量。该方法经由9个非零校准标样与双空白和零标样组成的校准曲线验证是有效的。研究样品与两套质量控制样品(6个QC样品；低、中等和高QC样品)一起分析。2.4样品采集详情—血液抗凝剂：肝素锂管采集部位：血液：颈静脉插管样品大小：约0.25ml～0.30ml血液样品处理：将血液样品在离心之前置于冰上，并在15分钟内于4℃以5000rpm离心10分钟样品储存：CondPlasma样品立即储存在-80±10℃直至进行生物分析2.5样品采集详情——大脑样品采集过程在采血后，立即使用冷盐水原位进行脑灌注。将大鼠的胸部暴露，将腹主动脉夹紧，并切断两个颈静脉。通过插入左心室而进行心脏内灌注。各个大鼠的灌注后进行放血，以便于采集大脑。切开颅骨上的皮肤并使之弯转。将头部弯曲，并在枕骨大孔和环椎的接点处切穿肌肉和脊髓。使用剔骨刀在颅骨中小心作出圆周切口。升起颅骨顶以露出脑膜和大脑。小心地移除脑膜。然后降头部保持为鼻子向上，提起大脑前部以分离大脑。分离出的大脑即刻进行称重，并在-80±10℃冷冻直至均质化。样品储存条件将大脑样品立即适当在-80±10℃直至生物分析。大脑均质化将大脑样品在冰上解冻。添加适当体积的冰冷均质化介质(生理盐水)。使用均质器在冰上对大脑样品均质化，并用均质化介质调节体积以实现1g大脑/5ml均浆。均质化后，将大脑均浆即刻冷冻在-80℃直至分析。2.6结果分析结果汇总在下表4和5中：表4：大鼠血浆和大脑均浆(i.v.)中2h时的浓度表5：大鼠血浆和大脑均浆(i.p.)中2h时的浓度因此，上述结果显示了化合物1具有优异的血脑穿透性。由此，此化合物以及本发明的其他结构相关化合物能够使p38α和JNKMAP激酶到达脑和神经组织中。实施例3：测试化合物1对抗大鼠体内Aβ25-35淀粉样肽诱发的毒性的保护性质的分析本研究的目的是为了确定测试化合物1是否能够减轻大鼠中因急性脑室内(i.c.v)注射Aβ25-35寡聚肽制剂而产生的病理学。化合物功效在施用肽后7天进行评价：-Aβ25-35诱发的学习缺陷的减弱(认知长期记忆:新物体认知)；-Aβ25-35诱发的大鼠海马体中的Aβ1-42积聚的减弱。检验了一种施用程序：在9天中每天经静脉(i.v.)施用化合物1(10mg/kg)一次。3.2过程和材料动物和治疗组使用36只雄性SpragueDawleyRjHan:SD大鼠(230～260g)。以下述方式构成3个动物组，每组n＝12：数量1.Sc.Aβ+载质(i.v.)122.Aβ25-35+载质(i.v.)123.Aβ25-35+化合物1(10mg/kg，i.v.)12总计36第0天，于上午9:00i.c.v.施用Aβ25-35(寡聚，9nmol)或乱序Aβ25-35肽对照(Sc.Αβ,9nmol)。第0天至第9天，于上午9:30i.v.施用化合物1或载质，每天1次。第8天和第9天，使用新物体认知(NOR)程序评价动物的认知长期记忆。在第7天进行驯化(无物体阶段)。第10天，杀死所有动物，并剖出额叶皮质和海马体。使用一个海马体进行Aβ1-42含量的ELISA分析。制剂所有溶液均是各次施用前新鲜制备的。载质是5％乙醇(Fluka)、20％Cremophor(参考号C-5135，批次32H0925，Sigma-Aldrich)的生理盐水溶液，并且以2.5mg/ml施用。处理组的制备如下：组1、2：载质溶液(蒸馏水)组3：化合物1，2.5mg/ml。淀粉样β肽Aβ25-35■命名：淀粉样-β蛋白(25-35)，人、小鼠、大鼠■CAS:131602-53-4■提供商：Polypeptides(法国)■参考号：SC489■批次：AW13285A■分子量：1060.28■储存温度：-20℃■外观：白色粉末Sc.Aβ■命名：乱序淀粉样-β蛋白(25-35)，人、小鼠、大鼠■CAS:NA■提供商：Polypeptides(法国)■参考号：SC942■批次：AW13157A■分子量：1060.26■储存温度：-20℃■外观：白色粉末肽制备和注射使用立体定向法，使大鼠接受Aβ25-35肽的双侧i.c.v注射(2×5nmol/侧)，或Sc.Aβ的双侧i.c.v注射(2×5nmol/侧)。通过肌肉内注射0.2ml盐酸氯胺酮(80mg/kg体重)和甲苯噻嗪(10mg/kg体重)的混合物，使动物麻醉。然后将其固定在立体定向架(David.Kopf)上，露出其头骨，用H2O2清洁，并在立体定向坐标AP:-1mm和L:±1.5mm处钻孔。然后在V:-3.5mm处进行双侧注射(2×5μl)至侧脑室。然后将皮肤缝合，并用10％碘伏溶液(AstaMedica)清洁。Aβ25-35肽的均质化寡聚制备根据AMYLGEN自有的程序进行。测试化合物和/或载质溶液的施用■途径：i.v.，至尾静脉中■频率：每天一次，上午10:00■治疗时长：9天，从第0天(注射肽后即刻开始)至第8天(NOR阶段2前两小时)动物将来自Janvier(SaintBerthevin,法国)的体重230～260g的雄性SpragueDawley大鼠装笼喂养，并且在蒙彼利埃大学动物设施楼2中进行实验(CECEMA,兽医局协议#B-34-172-23)。将动物分组装笼，每组3只，除了在行为实验中，使其随意接触水和食物。将其在温度和湿度受控的动物设施中喂养，光/暗周期为12h/12h(下午7:00熄灯)。通过使用永久性标识标记其尾部，来对大鼠进行编号。所有动物程序在严格遵守EUDirective86/609(根据判决87-848和2001-464修改)下进行。治疗和动物的随机化动物治疗进行随机化。所有药物注射每天一次，由未参与行为实验的人员进行。死亡率急性和延迟死亡率每天进行检查。一个动物在立体定向手术后死亡。没有动物在i.v.治疗期内死亡。3.3行为和生化分析新物体认知阶段1：在注射肽后的第7天，将大鼠分别置于正方形开放场(100cmx100cmx50cm高)中，该开放场由白色树脂玻璃制成，地板装备有红外光发射二极管。在10分钟阶段内使大鼠习惯该开放场。阶段2：在注射肽后的第8天，将两个相同的物体(50ml的带盖塑料瓶)放在指定的位置(开放场的一条对角线的1/4和3/4处)。将各个大鼠放入开放场中，并在10分钟阶段内记录探索性活动。使用程序(观点)分析在与物体接触的次数和接触时长方面的活动。开放场和物体在两次实验之间使用50％乙醇溶液清洁。阶段3：在第9天，将位置1处的物体更换为新物体(软塑料椅脚保护垫)，其颜色、形状和质地与已熟悉的物体不同。将各个大鼠再次放入开放场中，并在10分钟阶段内记录探索性活动。以相似方式分析活动。计算与位置1的物体接触的次数(或时长)/与两个物体接触的总次数(或时长)的比例，作为偏爱探索指数。认为在阶段2中表现出不与一个物体接触或与一个物体接触小于10次的动物是未令人满意地探索各个相同的物体，并将其排除在计算之外。由此，排除了5个动物。因此，损耗率为11.1％，这在该程序中保持为中等。动物的杀死和大脑采样在行为实验结束时，通过斩首杀死所有大鼠，并快速取出额叶皮质和两个海马体，称重并保持在液氮中直至测定。ELISA测定由每组中各个大鼠的一个海马体组织制备样品，并在对市售ELISA测定试剂盒有特异性的提取缓冲液中均质化。所用的试剂盒：Αβ1-42：提供商USCN，参考号：SEA946Ra，批次号：L140311213。解冻后，将海马体在50mMTris-150mMNaCl缓冲液(pH7.5)中均质化，并进行超声处理20s。离心(16.100g，15分钟，4℃)后，使用上清液，根据制造商的说明进行Αβ1-42ELISA测定。读取450nm的吸光度，并使用标准曲线计算样品浓度。将结果表达为Αβ1-42(pg)/mg组织。所有样品一式两份进行测定。蛋白质浓度的测量使用PierceBCA(二喹啉甲酸)蛋白质测定试剂盒(Pierce，参考号23227)进行蛋白质的定量化，从而评价提取性能并进行归一化。通过在0.9％NaCl(具有叠氮化钠)的溶液(参考号：23209,Pierce)中如下的系列稀释，从2mg/ml的牛血清白蛋白原液制得标准溶液：溶液A：2mg/ml，75μl原液溶液B：1mg/ml，50μl溶液A+50μlPBS溶液C：0.5mg/ml，50μl溶液B+50μlPBS溶液D：0.25mg/ml，50μl溶液C+50μlPBS溶液E：0.125mg/ml，50μl溶液D+50μlPBS溶液F：0.05mg/ml，10μl溶液C+90μlPB溶液G：0.025mg/ml，50μl溶液F+50μlPBS溶液H：100μlPBS(0mg/ml)将10μl的标样和样品一式两份添加到96孔板中(样品将在PBS中稀释5倍)。添加工作试剂，200μl/孔(试剂A+试剂B，比例50/1)，然后混合30s，随后将板在37℃温育30分钟。测量562nm的吸光度。然后从标准曲线稀释液计算出总蛋白质浓度，并用于归一化Elisa。统计分析将所有值表达为平均值±S.E.M。使用单向方差分析(F值)在不同条件下进行统计分析，然后进行Dunnett事后多项比较检验，并认为p<0.05为统计学显著的。将新物体数据(与2号物体或新物体的偏爱接触，以接触次数或时长计算)表达为平均值±S.E.M，并对于各个治疗组使用单向方差分析和单样本t检验(相对于“无偏爱”级别，50％)进行分析。3.4结果和讨论新物体认知该程序通常是高损耗程序，因为动物必须在两个阶段中与两个物体均有互动才能囊括在计算中。在阶段2中，在探索两个相同物体时表现出极度的位置偏好的动物(Pref>90％或<10％)将排除在外。在该研究中，4只动物由此被排除，这表示损耗率为11％。它们分布在三个实验组的两个中，表明与特定的治疗没有关联。收集的实验结果汇总于图1a～1d的图示中。这些图示描绘了化合物1在用于新物体认知测试的大鼠中于Αβ25-35注射后8～9天的效果：在(a)中以在闭合臂花费的时间/在开放臂花费的时间表示位置偏爱；在(b)中以进入闭合臂的次数/进入开放臂的次数表示位置偏爱。*p<0.05，***p<0.001，相对于无偏爱级别(50％)；单样本t检验；Alk3a12代表用化合物1治疗的组。使用与物体的接触次数(图1a)或接触时长(图1b)计算出的阶段2的物体偏爱对于所有组而言均为约50％，明显的例外是经Αβ25-35/化合物1处理的组，其显著高于50％。事实上，两只动物显示出对于2号物体的非常高(>65％)的偏爱。阶段3中的新物体偏爱显示出，经Sc.Αβ/Veh处理的动物表现了对新物体的显著偏爱，无论是接触次数(图1c)还是接触时长(图1d)均是如此。经Αβ25-35/Veh处理的动物未能显示出对于新物体的任何偏爱(图1c、1d)。化合物1的治疗减轻了损伤，因为两种参数均表现为与50％水平非常显著不同(图1c、1d)。Αβ1-42水平的ELISA测量经Sc.Αβ/Veh处理的对照大鼠的海马体中的Αβ1-42水平据估算为约1.2pg/mg组织。Αβ25-35诱发的毒性诱发了+158％的Αβ1-42组织含量的显著增大(图2)。图2显示了在Αβ25-35注射后9天，在用化合物1治疗的大鼠海马体中的Αβ1-42含量。Veh：载质溶液；**p<0.01，相对于Sc.Αβ/Veh，Dunnett检验；Alk3a12代表用化合物1治疗的组。用化合物1治疗动物降低了Αβ1-42水平的增大，因为数据并没有与Sc.Αβ/Veh处理组的值显著不同(图2)。注意到较高的测试内差异，导致数据的明显分散。当前第1页1 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