专利名称：合成雷尼酸锶及其水合物的方法
技术领域：
本发明涉及合成式(I)的雷尼酸锶，即5-[二(羧甲基)絲]-3-羧曱基-4-^-2-瘗吩甲酸及其7jC合物的方法。<formula>formula see original document page 4</formula>背景技术雷尼酸锶具有非常重要的药理和治疗性能，特别是具有显著的抗骨质 疏松性能，使其能够治疗骨疾病。雷尼酸锶、其制备及其治疗用途已经公开于欧洲专利说明书EP0415850。该专利i兌明书EP 0 415 850描述了三种合成雷尼酸锶的方法。 所述方法的第二种包括在含水的醇介质中于回流下将式(Ha)的四乙基 酯和氢氧化钠一^口热然后蒸镏除去乙醇和大部分的水，沉淀以分离式(IIIa)的四钠盐:
然后将式(IIIa)化合物在水中与氯化锶反应得到雷尼酸锶，通过过滤将 其分离。然而，当在第二种方法所述的条件下进行反应时，本申请人仅获得收 率小于70%的雷尼酸锶。发明内容本申请人研发了一种工业化的合成方法，它能够以极好的收率和极佳的纯度获得雷尼酸锶。更特别的是，本发明涉及式(I)的雷尼酸锶的合成方法，采用式(II)化合 物为原料其中R和R，(可以是相同的或不同的)每一个均代表直链或支链(C广C6) 烷基，优选曱基，在水或水和有机溶剂的混合物中、于0-100。C的温度下，将式(II)化 合物与氢氧化钠或氢氧化钾反应得到式(in)的盐其中A代表Na或K,
然后在水和有机溶剂的混合物中、于o-ioo。c的温度下，将该化合物与氯化锶反应，分离后得到雷尼酸锶或其7jc合物之一。所述有机溶剂为例如四氢呋喃、丙酮、2-曱基-四氬呔喃、二曱基亚砜、 乙腈、N-甲基吡咯烷酮和醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇和异丁醇。令人惊奇的是，在采用氯化锶进行的盐转化步骤中，有机溶剂的存在 使得能够非常显著地提高收率。相对于每摩尔式(II)化合物，氢氧化钠或氩氧化钾的量优选大于或等于 4摩尔。皂化反应的温度优选在20 - 70。C之间。根据本发明的实施方案，式(III)的盐在与氯化锶反应前先进行分离。 才艮据本发明的另一个实施方案，式(III)的盐溶液在用于与氯化锶反应 前先进行澄清。根据本发明的另 一个实施方案，式(III)的盐溶液可以直接用于与氯化 锶的反应。相对于每摩尔式(II)化合物，氯化锶的量优选大于或等于2摩尔。 与氯化锶反应的温度优选在20 - 50。C之间。在本发明的方法中，雷尼酸锶优选通过过滤进行分离。雷尼酸锶通过 过滤分离后，优选随后进行下列步骤 一或多次用水、有机溶剂或7jc/有机 溶剂的混合物进行洗涤，以及进行干燥。式(IIIb)的钾盐，其中A代表K的式(III)化合物的一种具体情况为新的化合物，在化学或药学工业中用作合成中间体，特别是在雷尼 酸锶及其7JC合物的合成中用作中间体，它构成了本发明的组成部分。
具体实施方式
下面实施例描述了本发明。实施例1: 5-[二(羧甲基)絲]-3-羧曱基-4-絲-2-瘗吩甲酸二锶盐于20 - 25'C ，向装配有温度探针和搅拌浆的800ml反应器中加入50g 5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)-絲]-4-猛-3-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩 甲酸甲酯和75ml四氬呋喃。开始搅拌，然后向^^应器中加入氢氧化钠水溶液(预先采用22.9g NaOH和216 ml水制备)。将反应混合物持续搅拌4 - 6小时。加入氯化锶的水溶液(预先采用73.9g SrCh和340ml水制备)。 于20 - 25'C持续搅拌20小时。 该悬浮液慢慢变得更明显(形成细微的黄色悬浮液)。 通过直径为100 mm的3号烧结玻璃滤器过滤(过滤非常快)，然后立即 用2x50ml水洗涂烧结玻璃滤器。真空千燥30分钟自产物中除去挥发性成分。于30'C在通风箱中干燥。 从而获得雷尼酸锶，收率为93.8 %。实施例2: 5-[二(羧甲基)絲-3-羧甲基-4-絲-2-漆吩甲酸二锶盐 采用实施例1中所述的方法，但用丙酮代替四氢呋喃。 从而获得雷尼酸锶，收率为92.6 %。实施例3: 5-二(羧曱基)^J^-3-羧甲基-4-^J^2-瘗吩曱酸二锶盐 采用实施例1中所述的方法，但用32.1gKOH代替氢氧化钠。 式(IIIb)的钾盐在与氯化锶反应前先进行澄清。 从而获得雷尼酸锶，收率为94%。实施例4: 5-[二(羧曱基)絲]-3-羧甲基-4-総-2-噻吩甲酸二锶盐 采用实施例1中所述的方法，但用异丙醇代替四氢呋喃。 从而获得雷尼酸锶，收率为94.8 %。实施例5: 5-[二(羧甲基)M]-3-羧甲基-4-^J^2-噻吩曱酸二锶盐 于20 - 25。C,向装配有温度探针和搅拌浆的800ml反应器中加入22.^NaOH和500ml水。开始搅拌并向反应器中加入50g 5-[二(2-曱fL^-2-氧 代乙基)-#^]-4-^^-3-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。将混合物于70。C加热30分钟以上，保持该温度25分钟，然后于70。C 通过空隙率4和直径75mm的烧结玻璃滤器过滤澄清，用50ml水冲洗。将上述橙色滤液再加至800ml反应器中。将反应混合物冷却至20'C，加入75ml乙醇，然后在15分钟内加入预 先制备的73.9g SrCl2的137ml 7jC溶液。 于20-25。C搅拌2小时。该悬浮液慢慢变得更明显(形成细微的黄色悬浮液)。 通过直径为100 mm的3号烧结玻璃滤器过滤(过滤非常快)，然后立即 用2x250ml水洗涤该烧结玻璃滤器。在通风箱中于30'C干燥。 从而获得雷尼酸锶，收率为94%。实施例6: 5-[二(羧甲基)^^-3-羧甲基-4-M-2-蓉吩曱酸二锶盐 步骤A: 5-[二(羧曱基)Jl^l-3-羧曱基-4-^J^2-噻吩甲酸钾盐(式(IIIb) 化合物)于20 - 25。C，向装配有温度探针和搅拌浆的800ml反应器中加入40.4g KOH和225ml水。开始搅拌，然后向反应器中加入60g 5-[二(2-甲IL^-2-氧代乙基)-氨 基斗絲-3-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-2-瘗吩曱酸甲酯和50ml水'30分钟内将反应混合物加热至55-60。C，继续搅拌2小时。于60。C进行澄清，然后将反应混合物冷却至20-25。C。于4(TC真空 千燥。向如此获得的残留物中加入200ml乙酸乙酯和20ml曱醇。搅拌8 小时。过滤获得的悬浮液。真空干燥30分钟自产物中除去挥发性成分。在 通风箱中于30。C干燥。步骤B: 5-[二(羧甲基)絲-3-羧甲基-4-絲-2-噢吩甲酸二锶盐向前述步骤中获得的62.0g钟盐中加入75ml四氢呔喃和216ml水，然 后加入预先制备的氯化锶水溶'液(73.9g SrCl2和340 ml 7jC)。于20-25'C搅拌20小时。
该悬浮液慢慢变得更明显。通过直径为100 mm的3号烧结玻璃滤器 过滤，然后立即用2x50ml水洗涤烧结玻璃滤器。真空干燥30分钟自产物中除去挥发性成分。在通风箱中于30'C干燥。
权利要求
1、合成式(I)的雷尼酸锶及其水合物的方法其特征在于在水或水和有机溶剂的混合物中、于0-100℃的温度下，将式(II)化合物与氢氧化钠或氢氧化钾反应其中R和R′可以是相同的或不同的，每一个均代表直链或支链(C1-C6)烷基，得到式(III)的盐其中A代表Na或K，然后在水和有机溶剂的混合物中、于0-100℃的温度下，将该化合物与氯化锶反应，分离后得到雷尼酸锶或其水合物之一。
2、 权利要求l的合成方法，其中相对于每摩尔式(II)化合物，氢氧化钠 或氢氧化钾的量为大于或等于4摩尔。
3、 权利要求1或2的合成方法，其中式(II)化合物的皂化反应的温度为 20-70。C之间。
4、 权利要求l-3任一项中的合成方法，其中式(III)的盐在与氯化锶的 反应之前进行分离。
5、 权利要求l-3任一项中的合成方法，其中式(III)的盐溶液在用于与 氯化锶的反应之前进行澄清。
6、 权利要求1-3任一项中的合成方法，其中式(III)的盐溶液直接用于 与氯化锶的^^应。
7、 权利要求l-6任一项中的合成方法，其中相对于每摩尔式(II)化合 物，氯化锶的量为大于或等于2摩尔。
8、 权利要求l-7任一项中的合成方法，其中在式(III)化合物上的盐的 转化反应温度为20 - 25°C 。
9、 权利要求l-8任一项中的合成方法，其中雷尼酸锶通过过滤分离。
10、 权利要求9的合成方法，其中过滤步骤后还要进行一或多次的洗涤 步骤以及干燥步骤。
11、 式(IIIb)化合物(nib)
12、权利要求l-IO任一项中的合成方法，其中R和R'均代表甲基。
全文摘要
本发明涉及合成雷尼酸锶及其水合物的方法。所述雷尼酸锶具有右式(I)。
文档编号C07D333/38GK101397292SQ20081014891
公开日2009年4月1日 申请日期2008年9月17日 优先权日2007年9月26日
发明者J-P·勒库夫, L·韦斯-吕多, P·朗格卢瓦 申请人:瑟维尔实验室