一种头孢丙烯中间体7-apca的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗生素药物中间体的精制方法，特别涉及一种头孢丙烯中间体 7-APCA的精制方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢丙烯化6€口仰41)，化学名（61?，71?)-7-[[(21?)-2-氨基-2-(4-羟基苯基）乙 酰]氨基]-8-氧代-3- [ (E)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸，其结构式如下所示：
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[0004] 头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌作用，要用为一水合物，对化 脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌等也有抑制作用。 杀菌机制是阻碍细菌细胞壁的合成，安全性好，不良反应低。头孢丙烯已收载在美国药典 中，为美国临床医师推荐的品种之一，临床用于敏感菌所引起的轻中度皮肤感染和呼吸道 感染。由于头孢丙烯C3-位连接的是丙烯基，故该化合物存在两个几何异构体，临床上使用 的是混合体，文献报道顺式头孢丙烯的抗菌活性较好，对金葡菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌、 流感嗜血杆菌等有效。美国药典明确规定临床用的头孢丙烯，顺式含量89% -94%，反式含 量 6% _11%〇
[0005] 7-APCA，化学名（6R, 7R) 氣基氧代[ (E)-丙烯基]硫杂氣 杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸，其结构式如下所示：
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[0007] 7-APCA作为头孢丙烯合成的关键中间体，其纯度包括光学纯度对头孢丙烯的质量 有重大影响。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服现有技术制备的头孢丙烯纯度低，顺式含量少的缺点，为 了提高头孢丙烯的纯度，保证了头孢丙烯制剂的质量，提供了一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法。
[0009] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
[0010] -种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，将制备得到的头孢丙烯中 间体7-APCA粗品，溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中，滴加环己胺成盐析出，加水将析出 物溶解，脱色后加酸水解得到纯度较高的7-APCA，其具体的操作步骤为：
[0011] 取7-APCA粗品，加二氯甲烷和水混合溶解，分别滴加环己胺、二氯甲烷，滴毕维持 22-28°C搅拌lh，降温至-5~0°C搅拌lh，过滤、抽干；将滤饼加水搅拌溶解，加入活性炭， 搅拌脱色，滤液滴加硫酸，调节pH至3. 0~3. 4,降温至0~5°C，搅拌lh后过滤，依次用水、 二氯甲烧洗涤，利用干燥剂真空干燥，得白色固体，收率83. 83%。
[0012] 进一步，所述硫酸的质量分数为10%。
[0013] 进一步，本发明所述干燥剂为五氧化二磷或无水硫酸钠任意一种。
[0014] 本发明的优点在于：本发明提供的精制方法，可以将制备出的头孢丙烯中间体 7-APCA的粗品，经过简单的步骤进行纯化处理，该方法简单、重复性强，易于实现，成本低， 适合大量的生产，进一步从根本上提高了生产头孢丙烯的纯度，保证了制剂的质量。此精制 方法头孢丙烯中间体7-APCA纯度可以达到99. 57%，E/Z+E为0. 1150。
【具体实施方式】
[0015] 以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
[0016] 实施例1
[0017] 取7-APCA粗品12g，加二氯甲烷150ml、水10ml溶解，滴加环己胺6. 5ml/二氯甲 烷20ml溶液，滴毕维持22-28°C搅拌lh，降温至-5~0°C搅拌lh，过滤、抽干。将滤饼加 水200ml搅拌溶解，加入炭2g搅拌脱色，滤液滴加10 %的硫酸调节pH3. 0~3. 4,降温至 0~5°C，搅拌lh后过滤，依次用水、二氯甲烷洗涤，P205真空干燥，得白色固体10g，收率 83. 83%，7-APCA纯度为 99. 57%，E/Z+E为 0? 1150。
[0018] 实施例2
[0019] 取7-APCA粗品12g，加二氯甲烷150ml、水10ml溶解，滴加环己胺6. 5ml/二氯甲 烷20ml溶液，滴毕维持22-28°C搅拌lh，降温至-5~0°C搅拌lh，过滤、抽干。将滤饼加水 200ml搅拌溶解，加入炭2g搅拌脱色，滤液滴加10%的硫酸调节pH3. 0~3. 4,降温至0~ 5°C，搅拌lh后过滤，依次用水、二氯甲烷洗涤，无水硫酸钠真空干燥，得白色固体9. 90g，收 率 83. 00 %，7-APCA纯度为 99. 30 %，E/Z+E为 0? 1150。
[0020] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式 上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修 饰，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
【主权项】
1. 一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，将制备得到的头孢丙烯中间 体7-APCA粗品，溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中，滴加环己胺成盐析出，加水将析出物 溶解，搅拌，脱色后加酸水解，过滤，干燥，得到纯度较高的7-APCA。2. 根据权利要求1所述一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，其具体 的操作步骤为：取7-APCA粗品，加二氯甲烷和水混合溶解，分别滴加环己胺、二氯甲烷，滴 毕维持22-28°C搅拌lh，降温至-5~(TC搅拌lh，过滤、抽干；将滤饼加水搅拌溶解，加入活 性炭，搅拌脱色，滤液滴加硫酸，调节pH至3. O~3. 4,降温至O~5°C，搅拌Ih后过滤，依 次用水、二氯甲烷洗涤，利用干燥剂真空干燥，得类白色固体。3. 根据权利要求2所述一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，所述硫 酸的质量分数为10%。4. 根据权利要求2所述一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，所述干 燥剂为五氧化二磷或无水硫酸钠任意一种。
【专利摘要】本发明提供一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其具体的操作步骤为：取7-APCA粗品，加二氯甲烷和水混合溶解，分别滴加环己胺、二氯甲烷，滴毕维持22-28℃搅拌1h，降温至-5～0℃搅拌1h，过滤、抽干；将滤饼加水搅拌溶解，加入活性炭，搅拌脱色，滤液滴加硫酸，调节pH至3.0～3.4，降温至0～5℃，搅拌1h后过滤，依次用水、二氯甲烷洗涤，利用干燥剂真空干燥，得白色固体，收率83.83％，纯度可以达到99.57％，E/Z+E为0.1150。该方法简单、重复性强，易于实现，成本低，适合大量的生产，从根本上提高了生产头孢丙烯的纯度，保证了制剂的质量。
【IPC分类】C07D501/12, C07D501/18
【公开号】CN105111223
【申请号】CN201510454618
【发明人】赵君彦, 芮庆云, 赵洪霞
【申请人】天津医药集团津康制药有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年7月28日