一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及7-环戊基-2- (5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基 氨基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺半琥珀酸盐的晶型。
【背景技术】
[0002] 周期蛋白依赖性激酶 4/6 (cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一类丝 / 苏 氨酸激酶，与细胞周期素D(cyclinD)结合，调节细胞由G1期向S期转换.在很多肿瘤中， 都存在"cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路"异常.这条通路的改变，加速了G1期进程，使得 肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成 为抗肿瘤的靶点之一。
[0003] LEE011是一种周期蛋白依赖性激酶4/6的小分子抑制物，由诺华制药公司研发用 于治疗抗药性乳腺癌和黑色素瘤药物，LEE011临床使用的是其琥珀酸盐，在临床前研究中 表现良好，获得了积极的研究成果，目前处于临床III期研究中。LEE011的化学名称为7-环 戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺， 其结构如式（I)所示：
[0004]
[0005] 目前，专利CN103201275保护了式（I)化合物单琥珀酸盐的一个水合物晶型和 一个无水晶型。尚无其他制药公司公开式（I)化合物的多晶型或其盐的多晶型。
[0006] 本发明人在研究过程中发现现有单琥珀酸盐晶型湿度稳定性低，在高湿度下易转 化为其它晶型，不利于药物的开发与储存。
[0007] 基于此，有必要进一步开发出稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产的晶 型，从而满足药物的后续开发需要。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了式（I)化合物的一种半琥珀酸盐的新晶型及其制备办法和一种单 琥珀酸盐的新晶型及其制备方法。本发明提供的新晶型适于药物研究和工业化生产。
[0009] 本发明的一个目的是提供式（I)化合物半琥珀酸盐的新晶型及其制备方法。
[0010] 具体地，本发明提供一种式（I)化合物半琥珀酸盐的新晶型，本发明中命名为晶 型A。
[0011] 具体的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 23. 9° ±0. 2°、20. 0° ±0. 2°、22. 1° ±0. 2° 处具有特征峰。
[0012] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 22. 0° ±0.2°、21. 3° ±0.2°、13. 0° ±0.2° 处具有特征峰。
[0013] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 4. 7° ±0.2°、14. 2° ±0.2°、26. 2° ±0.2° 处具有特征峰。
[0014] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所 不。
[0015] 本发明的另一个目的是提供式（I)化合物半琥珀酸盐晶型A的制备方法，其特 征在于，其制备方法包括使式（I)化合物与琥珀酸在醇类、烷基腈类、醚类溶剂中反应，搅 拌析晶得到。
[0016] 更进一步的，所述醇类溶剂优选乙醇，所述烷基腈类溶剂优选乙腈，所述醚类溶剂 四氢呋喃。
[0017] 更进一步的，所述式（I)化合物与琥珀酸的反应摩尔比介于1:0. 4到1:1。
[0018] 与现有技术相比，本专利提供的半琥珀酸盐晶型A具有更高的物理稳定性，具体 表现为在不同湿度条件下可以稳定存在。另一方面，现有技术中的单琥珀酸盐在不同溶剂 条件下极易转化为本专利公开的半琥珀酸盐，工艺开发的重现性差，不利于开发应用。另一 方面，半琥珀酸盐与单琥珀酸盐相比，药用成分含量更高。与单琥珀酸盐相比，半琥珀酸盐 的酸性更低，更利于药物的吸收利用，发挥药效。
[0019] 本发明的另一个目的是提供一种式（I)化合物单琥珀酸盐的新晶型，本发明中 命名为晶型I。
[0020] 本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 11.9° ±0.2°、19.4° ±0.2°、20. 5° ±0.2° 处具有特征峰。
[0021] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 22. 7° ±0.2°、24. 4° ±0.2°、26. 3° ±0.2° 处具有特征峰。
[0022] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 7. 8° ±0.2°、15. 7° ±0.2°、16. 7° ±0.2° 处具有特征峰。
[0023] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所 不。
[0024] 本发明提供的晶型I，其特征在于，在加热至197°C附近开始出现吸热峰，其差示 扫描量热分析图基本如图5所示。
[0025] 本发明提供的晶型I，其特征在于，在加热至177. 5°C时，具有约2. 0%的重量损失 梯度，其热重分析图基本如图6所示。
[0026] 本发明的另一个目的是提供式（I)化合物单琥珀酸盐晶型I的制备方法，其特 征在于，其制备方法包括使式（I)化合物与琥珀酸在醇、烃基腈和烷烃的混合溶剂中搅拌 析晶得到。
[0027]更进一步的，所述混合溶剂优选乙醇和正庚烷的混合溶剂或者甲醇和乙腈的混合 溶剂。
[0028] 更进一步的，所述式（I)化合物与琥珀酸的反应摩尔比介于1:0. 8到1:2。
[0029] 本发明提供的晶型I具有较低的引湿性，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简 化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。由于对储存条件要求不苛刻，大大降低了 物料储存以及质量控制成本。与专利晶型相比，晶型I的稳定性较好，在储存过程中不易转 晶，具有很强的经济价值。
[0030] 本发明提供的式（I)化合物半琥珀酸盐晶型A、单琥珀酸盐晶型I或其混合物可 用于治疗癌症药物的制备，特别是用于治疗抗药性乳腺癌和黑色素瘤药物的制备。
[0031] 药用组合物，是以式（I)化合物半琥珀酸盐晶型A、单琥珀酸盐晶型I或其混合 物为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
【附图说明】
[0032] 图1为半琥珀酸盐晶型A的XRPD图
[0033] 图2为半琥珀酸盐晶型A的1HNMR图
[0034] 图3为半琥珀酸盐晶型A的DVS图
[0035] 图4为半琥珀酸盐晶型A的引湿性实验XRPD对比图：下图为实验前的XRPD图， 上图为实验后的XRPD图（晶型不变）
[0036] 图5为单琥珀酸盐晶型I的XRPD图
[0037] 图6为单琥珀酸盐晶型I的DSC图
[0038] 图7为单琥珀酸盐晶型I的TGA图
[0039] 图8为单琥珀酸盐晶型I的DVS图
[0040] 图9为单琥珀酸盐晶型I的引湿性实验XRPD对比图：下图为实验前的XRPD图， 上图为实验后的XRPD图（晶型不变）
[0041] 图10为专利CN103201275单琥珀酸盐无水晶型的DVS图
[0042] 图11为专利CN103201275单琥珀酸盐无水晶型的引湿性实验XRPD对比图：下图 为实验前的XRPD图，上图为实验后的XRPD图（晶型改变）
【具体实施方式】
[0043] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0044] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0045] XRPD:X射线粉末衍射
[0046] DSC:差不扫描量热分析
[0047] TGA:热重分析
[0048] DVS:动态水分吸附
[0049] 虫NMR:核磁共振氢谱
[0050] 本发明所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0051 ] X射线反射参数：Cu，Ka
[0052] Kal(A):1. 540598 ；Ka2(A):1. 544426
[0053] Ka2/Ka1 强度比例：〇? 50
[0054] 电压：45仟伏特（kV)
[0055] 电流：40毫安培（mA)
[0056] 发散狭缝：自动
[0057] 扫描模式：连续
[0058] 扫描范围：自3.0至40.0度