一种羟乙基磺酸盐帕布昔利布的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种羟乙基磺酸盐帕布昔利布的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 帕布昔利布(Palbociclib)是辉瑞制药开发的一种新型口服革El向制剂，能够选择 性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖， FDA(美国食品药品监督管理局）于2013年4月授予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/ HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。
[0003] 女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上 皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。早期乳腺癌往往不具备典型 的症状和体征，不易引起重视，常通过体检或乳腺癌筛查发现。以下为乳腺癌的典型体征： ①乳腺肿块②乳头溢液③乳头、乳晕异常④腋窝淋巴结肿大。乳腺癌的病因尚未完全清楚， 研究发现乳腺癌的发病存在一定的规律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌。
[0004] 1.危险因素和患者特点
[0005] 年龄:年龄0~24岁处较低水平，25岁后逐渐上升，50~54岁达到高峰，55岁以后逐 渐下降。
[0006] 家族史:流行病学调查发现，5 %~10%的乳腺癌是家族性的。如有一位近亲患乳 腺癌，则患病的危险性增加1.5~3倍;如有两位近亲患乳腺癌，则患病率将增加7倍。发病的 年龄越轻，亲属中患乳腺癌的危险越大，乳腺癌有明显的家族遗传倾向。
[0007] 其他:①乳腺腺体致密②月经初潮早(〈12岁），绝经迟(>55岁）③未婚、未育、晚育、 未哺乳④患乳腺良性疾病未及时治疗⑤经医院活检证实患有乳腺非典型增生⑥胸部接受 过高剂量放射线的照射⑦长期服用外源性雌激素⑧绝经后肥胖⑨长期过量饮酒⑩携带与 乳腺癌相关的突变基因（现已知的有BRCA-1、BRCA-2、p53、PTEN等）。
[0008] 2.诊断
[0009]英国NHS乳腺癌筛查方案推荐:年龄在47岁到73岁之间的人群应常规进行乳腺X线 摄影筛查。无论男性或女性，一旦乳腺有异常的情况，应尽快(通常是两个星期)去当地的乳 腺专科就诊，以免延误治疗，根据需要，一般须完善乳腺X线，乳腺B超和活检等检查。病理学 检查是乳腺癌诊断的金标准。
[0010] NHS(National Health Service)，即英国国家医疗服务体系，这个体系一直承担 着保障英国全民公费医疗保健的重任。
[0011] 3.治疗现状
[0012] 由于乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，癌细胞的生长受体内多种激素的调控。其中， 雌激素在大部分乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用，而内分泌治疗则是通过降低体 内雌激素水平或抑制雌激素的作用，达到抑制肿瘤细胞的生长。哪些病人适合作内分泌治 疗，临床是通过检测病人乳腺癌细胞的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，如两者皆阳性 或任一为阳性，目前认为，不论年龄、月经状况，术后都应该接受内分泌治疗，如两者皆阴 性，则术后应以化疗为主，不推荐辅助内分泌治疗。对于激素受体阳性、HER-2阴性的浸润性 乳腺癌患者，推荐辅助内分泌治疗±辅助化疗，内分泌治疗应当在化疗和放疗结束后即开 始，一方面可以提高乳腺癌病人的生存期，另一方面可以增加化疗效果。
[0013]代表药物①选择性雌激素受体调节剂（雌激素竞争抑制剂）：他莫昔芬（三苯氧 胺），这类药物可以抑制体内正常雌激素的作用。他莫昔芬的分子结构类似于雌激素，可以 与乳腺癌细胞表面的激素受体结合，从而阻止体内正常雌激素和孕激素与受体的结合。② 芳香化酶抑制剂:氟隆（来曲唑片）、瑞宁得(阿那曲唑片）、依西美坦，芳香化酶是女性体内 产生雌激素过程必需的一种活性酶，抑制芳香化酶可以有效的减少体内雌激素水平，起到 减少"钥匙"的作用，因而减少其对癌细胞的刺激作用。③去势药物:诺雷得(醋酸戈舍瑞林 缓释植入剂），绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌。以往我们是通过对绝经前妇女施行 卵巢切除（用外科手术和射线）、或者肾上腺切除和垂体切除来降低雌激素水平。现在我们 可以采用药物来达到类似的作用。④激素受体调节剂:氟维司群，氟维司群的主要功能是破 坏雌激素受体和阻断雌激素和雌激素受体之间的相互作用，因而起到内分泌治疗的作用。
[0014]帕布昔利布(Palbociclib)，化学名为2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶- 7-酮羟乙基磺酸盐，结构式如下所示：
[0016] 帕布昔利布(Palbociclib)的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：
[0017] (1)专利 W020055426A1、W0200832157A2、US2005222163A1 中报到了 制备帕布昔利 布(Palbociclib)的方法如下：
[0018] 该方法以化合物1、化合物2、化合物4为原料合成片段化合物B和化合物C，该方法 在制备过程中用到Pd/C(钯炭)金属催化剂，且合成步骤长，总收率低，生产成本较高，不适 合工业化生产。
[0019]
【发明内容】
[0020] 本发明主要提供了一种羟乙基磺酸盐帕布昔利布的制备方法，整个合成工艺条件 温和，后处理简单，纯度高，反应成本低。其技术方案如下：
[0021] -种羟乙基磺酸盐帕布昔利布的制备方法，羟乙基磺酸盐帕布昔利布的结构式如 下式A所示，其合成路线包括以下步骤：
[0022] (1)将式B所示化合物与式(：所示化合物进行取代反应得式D所示化合物：
[0024] (2)将式D所示化合物与乙烯基丁醚Heck反应得式E所示化合物：
[0026] (3)将式E所示化合物在甲基磺酸存在条件下制得式F所示化合物：
[0028] (4)将式F所示化合物与羟乙基磺酸成盐得式A所示化合物。
[0030]优选的，步骤（1)的反应在无氧条件下进行，保护气体选自氮气、氩气和氦气中的 一种或多种;步骤(1)中反应溶剂选自甲苯、N，N二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种； 反应完成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤溶剂选自冰甲醇、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、丙酮和乙 醇中的一种或多种。
[0031 ]优选的，步骤(1)中的反应温度为60_70°C，反应时间为7-9小时，步骤（I)发生取代 反应时添加格氏试剂，所述格氏试剂为异丙基氯化镁，异丙基氯化镁与式C所示化合物的物 质的量比为1.5-2.0:1，所述反应溶剂的体积量为式C所示化合物重量的3-5倍。
[0032]优选的，步骤(2)中的反应温度为90-110°C，反应时间为3-5小时，乙烯基丁醚与式 D所示化合物的物质的量比为3.0-4.0:1，所述反应溶剂的体积量为式D所示化合物重量的 5-6倍;反应完成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤溶剂选自乙酸乙酯、正丁醇和乙醇中的一种 或多种。
[0033]优选的，步骤(3)中的反应温度为50-60°C，反应时间为0.5-2小时，所述酸与式E所 示化合物的物质的量比为4.5-5.5:1，所述反应溶剂的体积量为式E所示化合物重量的4.5-5.5倍，反应完成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤溶剂选自乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或 多种。
[0034]优选的，所述酸选自盐酸、硫酸、甲基磺酸和冰醋酸的一种或多种。
[0035]优选的，步骤(4)中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的一种或多种。
[0036]优选的，所述羟乙基磺酸与式F所示化合物的物质的量比为3.0-4.0:1，所述反应 溶剂的体积量为式F所示化合物重量的5.0-6.0倍，反应完成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤 溶剂选自乙醇、正丁醇和乙酸乙酯中的一种或多种。
[0037]采用上述方法制备羟乙基磺酸盐帕布昔利布，其具有以下优点：
[0038]与现有方法相比较，本发明的方法具有合成收率高、操作简单、工艺条件温和、终 产品稳定的优点。另外，本发明有效避免了使用金属催化剂，同时大大缩小了反应步骤，从 而降低了反应难度，进而简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化 大生产。 具体实施例 [0039] 实施例1
[0040] 一种羟乙基磺酸盐帕布昔利布(Palbociclib)的制备方法，包括下列步骤：
[0041 ] (1)将式B所示化合物与式C所示化合物进行取代反应得式D所示化合物：
[0043] IOL三口瓶中投入810g(2.91mol)化合物B、3.0L THF，抽真空氮气置换3次，20°C搅 拌30分钟后慢慢向体系中滴加1.21^异丙基氯化镁(2.01丨111'冊），20°(3保温搅拌1小时，向 体系中投入77(^(2.25111 〇1)化合物(：，抽真空氮气置换3次，慢慢向体系中滴加1.21^异丙基氯 化镁(2.OM in THF)，滴加完毕后，升温至60°C搅拌反应，TLC监控反应进程。反应结束后向 反应液中加入1.3L乙酸和1.3L THF(四氢呋喃）混合液，有固体析出，抽滤，滤饼分别用丙 酮、水、丙酮打浆一次，50°C鼓风干燥，固体恒重1336g，淡黄色固体，收率99.8 %。
[0044] (2)将式D所示化合物与乙烯基丁醚进行Heck反应得式E所示化合物：
[0046] IOL三口瓶中投入626.(^(1.07111〇1)化合物0、3.61^正丁醇、322.(^(3.22111〇1)乙烯 正丁醚、332g DIPEA，氮气置换3