四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学上 可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物 组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由间 变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受体酿氨酸激酶家族 成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变 性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma,ALCL) 中，后来发现在非小细胞肺癌（NSCLC)中亦有高表达。
[0003] ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易 位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3'端编码胞 内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的 序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性 转化。所以，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机 制。
[0004] 由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变的ALK基因对下游 蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿 瘤的作用。目前已经有辉瑞公司的克唑替尼（Crizotinib)成功上市，对于特定的患者，ALK 抑制剂展示出了良好的抑制活性。但已有大量临床证明一代ALK抑制剂Crizotinib，容易 产生耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK 抑制剂，具有显著的临床意义。
[0005] 已经上市的ALK抑制剂包括辉瑞研发的Crizotinib, Roche研发的Alectinib，
结构式为 Novartis研发的色瑞替尼（Ceritinib)， .， 结构式为
AstraZeneca研发的AZD-3463,结构式为
目前处于临床前期研究。
[0006] 因此，通过化合物结构修饰寻找新的化合物结构，努力改善化合物的理化性质，提 高成药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临 床上因 ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
【发明内容】
[0007] 本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介 导的癌症相关疾病具有良好效果的四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如 下：
[0008] 方案1.通式（I )所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0010] 其中，
[0011] R1 选自-C0R6, -C02R6, -C0NRR6, -S0R6, -S02R6 或-S02NRR6，
[0012] R、R6独立地选自氢原子、Q 6烷基或3~8元碳环；
[0013] R2、R3独立地选自氢原子、Q 6烷基或3~8元碳环；
[0014] R4选自氧原子、卤素原子、硝基、氛基、氨1基、羟基、竣基、G 6烷基、羟基G 6烷基、 羧基Ci 6烷基、Q 6烷氧基Ci 6烷基、卤代Ci 6烷基、氨基Ci 6烷基、磺酰基Ci 6烷基、Ci 6烷 氧基、羟基Ci 6烷氧基、卤代Ci 6烷氧基、羟基Ci 6烷基氨1基、C2 8烯基、C2 8炔基、Q 6烷基硫 基、Ci 6烷基氨1基、（Ci 6烷基）2氨基、G 6烷基撰基、Ci 6烷基撰基氧基、Ci 6烷基横醜氨1基、 Ci 6烷基氨1基横醜基、（G 6烷基）2氣基横醜基或Ci 6烷基横醜基；
[0015] R5选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、羟基、C16烷氧基、-〇R7、C 16烷基、 羟基Ci 6烷基、卤代Ci 6烷基、羟基Ci 6烷氧基、卤代Ci 6烷氧基、C2 s烯基、C2 s炔基、Ci 6烷 基氨1基、Ci 6烷基撰基、Q 6烷基撰基氧基、（Ci 6烷基）2氨基或横醜基G 6烷基，
[0016] R7选自3~8元碳环或3~8元杂环基；
[0017] A环选自任选被1~3个Q取代的含1~3个0、S和/或N原子的5~6元杂环 基，或任选被1~3个Q取代的含1~3个0、S和/或N原子的5~14元杂芳基，所述的 取代基Q选自羟基、氨1基、竣基、氛基、硝基、卤素原子、G 6烷基、Q 6烷氧基、Q 6烷基氨1基、 (Q 6烷基）2氨基、卤代Ci 6烷基、卤代Ci 6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、c2 s烯基、c2 s炔基 或3~8元杂环基。
[0018] 方案2.如技术方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0019] 其中，
[0020] R1 选自-C0NRR6, -S02R6 或-S02NRR6，
[0021] R、R6独立地选自Q 6烷基；
[0022] R2、R3独立地选自氢原子或Q 4烷基；
[0023] R4选自G 6烷氧基；
[0024] R5选自氧原子、卤素原子、氛基、硝基、氨1基、竣基、Q 6烷氧基或G 6烷基；
[0025] A环选自任选被1~2个Q取代的含1~2个0和/或N原子的5~6元杂环基， 或任选被1~2个Q取代的含1~2个0和/或N原子的5~6元杂芳基，所述的取代基 Q选自羟基、氨1基、竣基、氛基、硝基、卤素原子或G 6烷基。
[0026] 方案3.如技术方案2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0027] 其中，
[0028] R1 选自-S02R6 或-S02NRR6，
[0029] R、R6独立地选自Q 4烷基；
[0030] R2、R3独立地选自氢原子；
[0031 ] R4选自G 4烷氧基；
[0032] R5选自卤素原子；
[0033] A环选自任选被1~2个Q取代的含1~2个0和/或N原子的5~6元杂环基， 所述的取代基Q选自羟基、氨<基、竣基、氛基、硝基、卤素原子或G 4烷基。
[0034] 方案4.如技术方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0035] 其中，
[0036] A环选自任选被1~2个Q取代的含1个N原子的5~6元杂环基，所述的取代基 Q选自羟基、氨1基、竣基、氛基、硝基、卤素原子或G 4烷基。
[0037] 方案5.如技术方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0038] 其中，
[0039] R1 选自-S02R6 或-S02NRR6，
[0040] R、R6独立地选自甲基、乙基或异丙基；
[0041] R2、R3独立地选自氢原子；
[0042] R4选自甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
[0043] R5选自氟原子、溴原子或氯原子；
[0044] A环选自任选被1个Q取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢 咲喃基、四氧批喃基或1，4__氧杂环己烷基，所述的取代基Q选自甲基、乙基、正丙基、异丙 基或正丁基。
[0045] 方案6.如技术方案5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0046] 其中，
[0047] A环连同与之相连的苯环形成以下基团：
[0048]
[0052] 发明详述
[0053] 本发明所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
[0054] 本发明所述的6烷基"表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如 4烷基"、"Q 3烷基"、"Q 2烷基"等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、 1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、 3, 3-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、 2, 3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
[0055] 本发明所述的"C2 s烯基"是指含有至少一个双键的碳原子数为2-8的直链或支链 或环状的烯基，包括例如"C2 6烯基"、"C2 4烯基"、"C2 3烯基"、"C3 6环烯基"等，具体实例包 括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲 基-2_丙烯基、1-戊烯基、2_戊烯基、3_戊烯基、2_甲基-1- 丁烯基、3_甲基-1- 丁烯基、 2_甲基_3-丁烯基、1，I-二甲基丙烯基、I -乙基丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲 基戊烯基、3_甲基-1-戊烯基、1-甲基_2_戊烯基、3_甲基_2_戊烯基、2_甲基_3_戊 烯基、1-甲基-4-戊烯基、3_甲基_4_戊烯基、1，1_二甲基_3_ 丁烯基、1，2_二甲基_3_ 丁 烯基、1，3_二甲基_2_ 丁烯基、2, 2_二甲基_3_ 丁烯基、2, 3_二甲基_2_ 丁烯基、2, 3_二甲 基_1_ 丁烯基、2-乙基丁烯基、2_乙基_3_ 丁烯基、2_庚烯基、3_庚烯基、4_庚烯基、 1_羊烯基、3-羊烯基、4_羊烯基、1，3_ 丁二烯基、2, 4_戊二烯基、1，4_己二烯基、2, 4_己二 烯基、1，5-庚二烯基、2, 5-庚二烯基、2, 6-辛二烯基等。
[0056] 本发明所述的"C2 s炔基"是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基， 其中包括例如"C2 6炔基"、"C2 4炔基"、"C2 3炔基"等，具体实例包括但不限于：乙炔基、 1_丙炔基、2- 丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2- 丁炔基、2-甲 基-3- 丁炔基、1，1-二甲基_2_丙炔基、1-乙基_2_丙炔基、2_己炔基、3_己炔基、1-甲 基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1，1-二甲基-3- 丁炔基、2-乙 基_3_ 丁炔基、2_庚炔基、3_庚炔基、4_甲基_2_己炔基、5_甲基_2_己炔基、2_甲基_3_己 炔基、5-甲基-3-己炔基、2-甲基-4-己炔基4-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、 4_辛炔基、4-甲基-2-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、6-甲基-3-庚炔基、2-甲基-4-庚炔 基、2-甲基-5-庚炔基、3-甲基-6-庚炔基等。
[0057] 本发明所述的6烷氧基、Q 6烷基氨1基、（G 6烷基）2氨基、G 6烷基硫基、Q 6烧 基撰基、G 6烷基横醜氨1基、Q 6烷基氨1基横醜基、（G 6烷基）2氣基横醜基、Q 6烷基横醜基、 Q 6烷基羰基氧基"是指以Ci 6烷基-〇-、Ci 6烷基-NH-、（Ci 6烷基）2-N-、Ci 6烷基-s-、Q 6 烷基-C (0) -、Q 6 烷基-S02NH_、Q 6 烷基-NHS02-、（Q 6 烷基）2-NHS02-、Q 6 烷基-S02-、Q 6 烷基-C (0)-ο-方式形成的基团，其中"Ci 6烷基"的定义如前文所述。
[0058] 本发明所述的" Q 4烷氧基、Q 4烷基氨1基、（G 4烷基）2氣基、Q 4烷基硫基、Q 4烧 基撰基、Ci 4烷基横醜氨1基、Q 4烷基氨1基横醜基、（Ci 4烷基）2氣基横醜基、Q 4烷基横醜基、 Q 4烷基羰基氧基"是指以Ci 4烷基-0-、Ci 4烷基-NH-、（Ci 4烷基）2-N-、Ci 4烷基-s-、Q 4 烷基-C (0) -、Q 4 烷基-S02NH_、Q 4 烷基-NHS02-、（Q 4 烷基）2-NHS02-、Q 4 烷基 _S02-、Q 4 烷基-C (〇)-〇-方式形成的基团，其中"Ci 4烷基"的定义如前文所述。
[0059] 本发明所述的"卤代Ci 6烷基、羟基Ci 6烷基、氨基Ci 6烷基、磺酰基Ci 6烷基、羧基 Ci 6烷基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、卤代Ci 6烷氧基、羟基Ci 6烷氧基、羟基Ci 6烷基氨1基"是指 一至多个，例如1~4个、1~3个、1~2个卤素原子、羟基、氨基、磺酰基、羧基、Q 6烷氧基 分别取代G 6烷基、Q 6烷氧基、Q 6烷基氨1基中的氧原子所形成的基团。
[0060] 本发明所述的"卤代G 4烷基、羟基G 4烷基、氨1基G 4烷基、横醜基G 4烷基、竣基 G 4烷基、G 4烷氧基G 4烷基、卤代G 4烷氧基、羟基G 4烷氧基、羟基G 4烷基氨1基"是指 一至多个，例如1~4个、1~3个、1~2个卤素原子、羟基、氨基、磺酰基、羧基、Q 4烷氧基 分别取代G 4烷基、Q 4烷氧基、Q 4烷基氨1基中的氧原子所形成的基团。
[0061] "3~8元环烷基"，是指3~8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的单环环 状烷基，包括例如"3~6元环烷基"、"4~7元环烷基"、"4~6元环烷基"、"5~6元环烷 基"等。其实例包括但不