作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于医药技术领域，涉及具有Janus激酶3 (JAK3)和/或Janus激酶 1 (JAK1)抑制活性的芳杂环化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物 作为活性成分的药物组合物以及其制药应用。本发明的化合物可作为JAK3和/或JAK1激 酶的抑制剂，用于治疗/预防与这些激酶活性异常相关疾病的临床应用，包括自身免疫性 疾病、炎症疾病、癌症及其它疾病。
【背景技术】
[0002] 2002年，Manning等人确定了人类激酶组中包括518种蛋白激酶基因，其中 218种酶基因与人类疾病的发生发展密切相关（Manning G.，et al. 2002, Science，298 :1912-1934)。在目前已发现的药物中，以酶为作用靶点的药物占20%之多，特别是靶向蛋白 激酶在临床应用上具有特殊价值。
[0003] 蛋白激酶是一类胞内信使依赖的，催化特定蛋白磷酸化并完成信号传递过程的 酶，主要包括酪氨酸蛋白激酶（JAKs、Src、Abl、EGFR、FGFR、roGFR等）、丝氨酸/苏氨酸蛋白 激酶（PKC、MAPK、Rho激酶等）、双特异性蛋白激酶（MAPKK)以及磷脂酰肌醇激酶（PI3K)。蛋 白激酶磷酸化/去磷酸化过程能够调节不同细胞的多种生物学过程，如代谢、细胞分化、细 胞存活、细胞凋亡、器官形成、血管生成、免疫应答等（Shchemelinin I.，et al.2006，Folia Biol. ，52 :81-100)〇
[0004] JAK 激酶（Janus kinase，简称 JAKs，包括四个已知成员 JAK3、JAK1、TYK2、JAK2) 是胞浆内非受体酪氨酸蛋白激酶超家族中的一个小家族。JAK3分布于骨髓和淋巴系统中， JAK1、TYK2、JAK2则广泛分布于多种组织细胞中。当JAKs结合到细胞表面的细胞因子受体 后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体磷酸化，这为胞浆信号转导和转录激活因子STAT蛋 白（Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT1 ~4、STAT5a、STAT5b、 STAT6)提供了募集反应位点，JAKs磷酸化STAT蛋白，后者二聚化后转移到细胞核内调控基 因表达，这条途径即 JAK/STAT 信号通路（0' Shea J. ，et al. 2013, N. Engl. J. MecL，368 : 161-170)〇
[0005] JAK/STAT信号通路是一条由多种细胞因子和生长因子受体刺激的信号转导通路， 这些因子包括白介素类（几-2~7、11^-9、几-10、几-15、几-21)、干扰素类（正^(1、正^3、 IFN- γ )、促红细胞生成素（ΕΡ0)、粒细胞和巨细胞集落刺激因子（GM-CSF)、促生长素（GH)、 催乳素（PRL)、促血小板生成素（ΤΡ0)等，其在参与免疫细胞和造血干细胞的增殖、免疫调 节的生物学过程中起关键作用（Ghoreschi K.，et al. 2009, Immunol. Rev.，228 :273-287)。 不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而实现差异化的生物学功能。
[0006] JAK1 可与 IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-26、IL-28、IFN-α、IFN-γ、gpl30 家 族中的 IL-6 以及含 yc 的其它受体等结合（Rodig S.J.，et al. 1998，Cell，93 :373-383)。 小鼠模型上的JAK1基因敲除实验表明该酶在调节上述多种细胞因子受体的生物学效应中 起着关键作用（Kisseleva T.，et al.2002，Gene，285:l-24)。JAK1是免疫相关疾病、炎症 和癌症等疾病领域的新型靶点。JAK1抑制剂可用于治疗/预防自身免疫性疾病、炎症和肿 瘤（Hornakova T.，et al.2010，Blood, 115:3287-3295)，如白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、关 节炎、银屑病、克罗恩病、红斑狼疮、获得性免疫缺陷综合症、白塞病（Hou S.，et al. 2013， Hum. Genet.，132 :1049-1058)等，但并不限于此。
[0007] JAK2在包括ΕΡ0、GH、PRL、IL-3、IFN- γ等多种受体信号的调节过程中发挥重要 作用（Kisseleva T.，et al· 2002, Gene，285 :1-24 ;Levy D.E.，et al· 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. ,3:651-662 ;0, Shea J.J.，et al· 2002, Cell，109 (suppl.) :S121-S131)。在 小鼠模型中敲除JAK2可导致贫血动物死亡（Schindler C.，et al. 2007, J. Biol. Chem.， 282 :20059-20063);人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F，其与骨髓增生性疾 病中的真性红细胞增多症（PV)、特发性血小板增多症（ET)、特发性骨髓纤维化（頂巧、慢性 粒细胞白血病（CML)等的发生密切相关（Ghoreschi K.，et al· 2009，Immunol. Rev. , 228 ： 273-287)。因此，JAK2已成为该类疾病的治疗/预防的确切作用靶点。
[0008] JAK3通过与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等细胞因子受体复合物中的 Y共链（Yc)相结合，调节细胞信号传导。JAK3或yc突变都可导致重症联合免疫缺陷 (SCID) (Villa A.，et al· 1996,Blood，88 :817-823)。JAK3 活性异常表现为 T 细胞和 NK 细 胞大量减少、B细胞功能丧失，严重影响免疫系统等的正常生物学功能。基于其功能特点和 特殊的组织分布，JAK3成为针对免疫系统相关疾病极具吸引力的药物靶点，其抑制剂在类 风湿性关节炎（RA)、克罗恩病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、银屑病、过敏 性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、白血病、淋巴瘤、器官移植和其它等疾病的治疗/预防方面 具有重要的临床应用价值（Papageorgiou A.C.，et al· 2004，Trends Pharm.Sci.，2004， 25 :558-562)〇
[0009] TYK2是JAK家族中的第一个成员，其可被干扰素（IFNs)、IL-10、IL-6、IL-12、 IL-23、IL-27等多种受体激活。在小鼠中，TYK2功能缺失会引起多种细胞因子受体的信 号通路发生缺陷，进而导致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等 (Kisseleva T.，et al· 2002, Gene，285 :1-24)。另外，Larner A. C.小组的研究表明 TYK2 可有助于抑制乳腺癌的生长和转移（Zhang Q.，et al· 2011，J. Interferon Cytokine Res.， 31 :671-677);该课题组近来报道了 TYK2可在小鼠和人体内通过棕色脂肪组织（BAT)的分 化而协助肥胖调节的研究成果，其可保护机体免于肥胖，甚至能够逆转肥胖（Derecka M.， et al· 2012, Cell Metab·，16:814-824)。这或许为肥胖的癌症患者治疗提供了新机会。
[0010] 2012 年 11 月，Pfizer 公司的 pan-JAKs 抑制剂 Xel janz (Tofacitinib)获 FDA 批准 用于治疗RA。2013年10月，该公司公开了 Xeljanz用于治疗银屑病的III临床数据，对照 Enbrel(Etane;rcept)的双盲试验，该药物满足了非劣效性设计研究结果。然而，Xeljanz具 有包括引起红细胞与白细胞数量下降、胆固醇水平上升等副作用，这或许与其具有高JAK2 抑制活性但选择性较低相关（Zak M.，et al. 2012, J. Med. Chem.，55 :6176-6193)。因此，需 要研究并发现选择性的JAK抑制剂。
[0011] 现已有多种选择性JAK抑制剂处于不同的临床研究阶段，包括选择性JAK3抑 制剂 VX-509、选择性 JAK1 抑制剂 GLPG0634(Feist E.，et al· 2013, Rheumatology, 52 ： 1352-1357)和 INCB39110(http://www. incyte. com/research/pipeline)等，用 于治疗RA、克罗恩病、银屑病、骨髓纤维化等免疫系统相关疾病。除此之外，多种不同 结构类型的选择性抑制剂的相关专利被公开：1)选择性JAK3抑制剂，如吡咯并[1， 2-b]哒嗪（W02012125887)、吡唑并[3,4-d]嘧啶（W02011048082，W02011134861， W02012022681)、二氨基嘧啶类（W02011029807，W02012015972)、吡咯并[2,3-b]吡啶 (JP2012012332)、二氨基-吡啶-3-甲酰胺（W02010061971，US20120108566)、吡咯并[2， 3_b]吡嗪（W02011144584, W02011144585)等；2)选择性JAK1抑制剂，如三环类化合物 (W02011086053)、取代的吡唑类和吡咯类（W02010135650, W02011112662)、苯胺基酞嗪类 (TO2012037132)等。另外，具有选择性JAK2抑制剂、选择性TYK2抑制剂以及同时具有两种 亚型（JAK3/1，JAK1/2等）抑制剂的相关专利也已被报道，在此不再赘述。
[0012] ITK(Inducible T-cell kinase)是Tec家族中的非受体酿氨酸激酶之一，亦 称Emt或Tsk。ITK表达于T细胞、NKT细胞和肥大细胞中。该激酶在T细胞受体（TCR)、 ⑶28、⑶2、趋化因子受体CXCR4及Fc ε R等的信号通路调节过程中起着关键作用，对T细 胞的分化和增殖等有重要影响。Th2类型细胞因子（包括IL-4、IL-5、IL-13等）的分泌 在调节免疫炎症过程中具有重要作用，ITK缺陷影响Th2细胞应答，从而降低慢性或晚期炎 症反应（Sahu N.，et al. 2009，Curr. Top. Med. Chem.，9 :690-703 ;Lin T. A.，et al. 2004， Biochemistry，43:11056_11062)。BLK(B_cell lymphocyte kinase)是 Src 家族中的非受 体酪氨酸激酶之一，表达于B淋巴细胞中，与B淋巴细胞的生长和分化等相关。BLK激酶、磷 酸酯酶及相应共同受体之间的紧密结合在B细胞受体（BCR)的信号通路调节过程中发挥重 要作用，如该激酶可影响BCR的凋亡和生成阻滞（Texido G.，et al.2000，Mol.Cell Biol·， 20:1227-1233)。BLK在前B细胞受体介导NF-κΒ的活化中也具有重要作用（Sai jo K.， et al· 2003,Nat. Immunol.，4 :274-279)。近来的研究表明了 BLK与RA、系统性红斑狼疮以 及其它多种自身免疫性疾病的发病机制相关（Simpfendorfer KR.，et al.2012, Hum.Mol. Genet.，21 :3918-3925 ;G6nin Ε·，et al· 2013, PLoS One,8 :e61044)。
[0013] TBK1 (TANK-binding kinasel)是 IKK 家族中的一种 Ser/Thr 蛋白激酶，也被称为 NAK(NF-κΒ activating kinase)或T2LTBK1在小鼠的胃部、结肠、肺部、胸腺和肝脏等中 广泛表达；同时在人的淋巴和非淋巴器官中都有表达，包括脾脏、大脑和肾脏等。该激酶对 细菌和病毒的免疫应答、炎症相关因子的表达都具有调节作用，如IL-6、TNF-α及IFN-β 等。在胰岛素信号通路中，TBK1可调节胰岛素受体上Ser994的磷酸化和脂代谢。这些结 果表明，TBK1在不同的免疫生物学和免疫病理学机制中起着关键作用（Yu T.，et al. 2012， Mediators Inflamm. ,2012 :979105-979112 ；Hammaker D.,et al. 2012,Rheumatology, 51 ： 610-618)〇
[0014] VEGFR(Vascular endothelial growth factor receptor)家族中包括 VEGFR-1 (Fltl)、VEGFR-2 (KDR/Flkl)及 VEGFR-3 (Flt4) 3 个成员，由含 7 个免疫球蛋白样结 构的细胞外区、膜区和酪氨酸激酶区组成，其中的酪氨酸激酶活性通过受体和配体结合而 激活，配体如VEGFs A-F和胎盘生长因子，进一步引起细胞的多种生物学效应，如在细胞的 生长和分化中的重要作用（shibuya M.，et al.2010，Genes Cancer，1 :1119-1123)。此外的 研究表明，VEGFR1在RA患者的内皮细胞、单核细胞及巨噬细胞等中有表达。VEGFA可激活 VEGFR1，导致内皮细胞增殖和血管形成等。VEGFA蛋白在RA病人中的滑液、淋巴液、血清及 滑膜组织中高表达，VEGFA水平与RA疾病呈正相关。VEGFR2在RA患者的滑膜组织中有表 达。VEGF A、C、D可激活VEGFR2信号，增加血管渗透性和血管形成。VEGFC在RA增厚滑膜内 层的多种细胞中被检测到，特别是在血管周细胞和平滑肌细胞中。VEGFR3可表达于单核细 胞、巨噬细胞、一些树突状细胞、正常乳腺组织中的毛细血管及神经内分泌器官等。研究发 现，VEGFR3在RA、炎症性肠病、溃疡性疾病及克罗恩病等自身免疫性疾病和淋巴管形成相 关肿瘤的发病中都具有一定作用，相关的作用机制尚未完全清楚（N Aura Swanson C，et al. 2009, Nat. Rev. Rheumatol.，5 :317-324 ;Aoki Υ·，et al. 2005, J. Natl. Cancer Inst.， 97 ：2-3)〇
[0015] 本文所公开的蛋白激酶抑制剂可用于治疗和/或预防RA、银屑病、克罗恩病、系统 性红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、过敏性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、白血病、淋巴 瘤等免疫系统相关疾病，但并不限于此。同时，这些化合物或者包含其作为活性成分的药物 组合物等可在安全治疗窗口内能将这些疾病的临床疗效达到最大化。
【发明内容】
[0016] 本发明的一个方面，涉及具有JAK3和/或JAK1抑制活性的芳杂环化合物，包括其 药学上可接受的盐、水合物、立体异构体、前药等衍生物。
[0017] 本发明另一方面涉及本文所述化合物的制备方法。
[0018] 本发明的又一方面涉及包括其本发明化合物作为活性成分的药物组合物，以及本 发明化合物或药物组合物用于治疗/预防与JAKs等激酶活性异常相关的疾病的临床应用， 以及本发明化合物或药物组合物在制备用于治疗和/或预防与JAKs等激酶活性异常相关 的疾病的药物中的应用。
[0019] 本发明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前药、立体异构体、药学上可接受的盐 或水合物，
[0021] 其中，
[0022] R1为卤素或C1-C6烷基；
[0023] R2为一个或多个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷基羰基和C1-C6烷基氨基；
[0024] R3为氢或卤素；
[0025] R4为氢或C1-C4烷基；
[0026] X 为 NH、0 或 S ;
[0027] Y 为 C0 或 S (0) 2 ;
[0028] Z 为共价键、CH2 或（CH2) 2 ;
[0029] η为1到4的整数；
[0030] 环Α为苯环、批陡环或哌陡环。
[0031] 在一个优选的方面，本发明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前药、立体异构 体、药学上可接受的盐或水合物，其中，
[0032] R1为卤素或C1-C6烷基；
[0033] R2为一个或多个取代基，选自氢、羟基、氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三 氟甲基、乙酰基和二甲氨基；
[0034] R3为氢或卤素；
[0035] R4为氢或甲基；
[0036] X 为 NH 或 0 ;
[0037] Y 为 C0 或 S (0) 2 ;
[0038] Z 为共价键、CH2 或（CH2) 2 ;
[0039] η为1到4的整数；
[0040] 环Α为苯环、批陡环或哌陡环。
[0041] 在一个更优选的方面，本发明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前药、立体异构 体、药学上可接受的盐或水合物，其中，
[0042] R1为卤素或C1-C6烷基；
[0043] R2为一个或多个取代基，选自氢、羟基、氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三 氟甲基、乙酰基和二甲氨基；
[0044] R3为氢或氟；
[0045] R4为甲基；
[0046] X 为 NH ;
[0047] Y 为 C0 ;
[0048] Z为共价键；
[0049] η为1到4的整数；
[0050] 环Α为苯环、吡啶环。
[0051] 在一个更优选的方面，本发明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前药、立体异构 体、药学上可接受的盐或水合物，其中，
[0052] R1为氯、氟或甲基；
[0053] R2为一个或多个取代基，选自氢、羟基、氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三 氟甲基、乙酰基和二甲氨基；
[0054] R3为氢或氟；
[0055] R4为甲基；
[0056] X 为 NH ;
[0057] Y 为 C0 ;
[0058] Z为共价键；
[0059] η为1到4的整数；
[0060] 环Α为苯环。
[0061] 在一个还更优选的方面，本发明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前药、立体异 构体、药学上可接受的盐或水合物，其中，
[0062] R1 为氯；
[0063] R2为一个或多个取代基，选自氢、羟基、氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三 氟甲基、乙酰基和二甲氨基；
[0064] R3为氢或氟；
[0065] R4为甲基；
[0066] X 为 NH ;
[0067] Y 为 C0 ;
[0068] Z为共价键；
[0069] η为1到4的整数；
[0070] 环Α为苯环。
[0071] 在一个特别优选的方面，本发明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前药、立体异 构体、药学上可接受的盐或水合物，其中，
[0072] R1 为氯；
[0073] R2为一个或多个取代基，选自氰基、氟和三氟甲基；
[0074] R3为氢或氟；
[0075] R4为甲基；
[0076] X 为 NH ;
[0077] Y 为 C0 ;
[0078] Z为共价键；
[0079] η 等于 1 ;
[0080] 环Α为苯环。
[0081] 在一个尤其优选的方面，本发明涉及通式（I)所示的化合物，包括其前药、立体异 构体、药学上可接受的盐或水合物，其中，
[0082] R1 为氯；
[0083] R2为一个或多个取代基，选自氰基；
[0084] R3为氢或氟；
[0085] R4为甲基；
[0086] X 为 NH ;
[0087] Y 为 C0 ;
[0088] Z为共价键；
[0089] η 等于 1 ;
[0090] 环Α为苯环。
【附图说明】
[0091] 图1是表明Z' -LYTE激酶活性检测原理的示意图，其反映了检测过程中所涉及的 激酶与底物反应、发生显色反应以及进行检测等步骤。
【具体实施方式】
[0092] 本发明所述的"卤素"为氟、氯、溴、碘，尤其是氟、氯或溴。
[0093] 本发明所述的"烷基"，包括直链、支链或环状的烷基。优选地，所述烷基为C1-C8 烷基、C1-C6烷基；特别优选的，所述烷基为C1-C4烷基；更特别优选的，所述烷基为甲基、乙 基、丙基或异丙基、正丁基、异丁基或特丁基（叔丁基）。本发明化合物中的烷基可以是任选 取代或未取代的，取代基可以包括烷基、卤素、烷氧基、煙基、羟基等。本发明烷基的实例包 括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环 丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0094] 本发明所述的"烷氧基"，是指上述烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子 具有自由成键能力，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丙氧基、特丁氧基、环丙 氧基、环己基氧基等。
[0095] 本发明所述的"烷基羰基"，是指上述烷基与羰基相连所形成的基团，如乙酰基、丙 酰基、异丙酰基、丁酰基、特丁酰基、环丙酰基、环己基酰基等。
[0096] 本发明所述的"烷基氨基"，是指上述烷基与氨基相连所形成的基团，如甲胺基、乙 胺基、4_二甲氨基等。
[0097] 本发明所述的"可药用的"或"药学上可接受的"被理解为在合理的医学范围内适 于人和动物使用，可耐受且并无不可接受的副作用包括毒性、过敏反应、刺激及并发症和其 它。
[0098] 本发明涉及药物组合物，所述药物组合物含有上述通式（I)的化合物，包括其前 药、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物作为活性成分，以及可药用载体、辅料或赋形 剂等。所述可药用载体、辅料或赋形剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和载体， 如药用辅料手册（Handbook of Pharmaceutical Excipients 8thed，2013)中所列的材料， 但并不限于此。
[0099] 本发明所述的化合物任选地可与其他一种或多种活性成分联合使用，其各自用量 和比例可由本领域技术人员根据具体病症和患者具体等情况以及临床需要而进行调整。
[0100] 本发明所述的化合物、药物组合物可配制成各种剂型，其中含有药物领域中常用 赋形剂，如口服制剂（片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、滴丸剂等）、注射制剂、局部制剂 等，但并不限于此。本发明的制剂形式中通常含有按重量计〇. 5~70%的活性成分，优选 地，含有按重量计1~20%的活性成分。
[0101] 本发明所述通式I的化合物，在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物（包 括人）进行用药，其中尤以口服方式为佳。用药剂量为每日0.0001~200mg/kg体重，较佳 用药剂量为每日〇. 01~l〇〇mg/kg体重，最佳用药剂量为每日0. 1~50mg/kg体重。同时， 最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
[0102] 本发明中所提供的实施例和制备例进一步阐明并举例说明了本发明所述化合物 及其制备方法。应当理解，下述制备例和实施例的范围不以任何方式限制本发明的范围。
[0103] 下面的合成路线描述了本发明的通式（I)衍生物的制备方法，如下合成示意图中 所用原料、试剂、催化剂、溶剂等均可通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者 可商购得到。本发明的全部最终衍生物都可都过示意图中所描述的方法或其类似方法制 得，这些方法都是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因素 如下文定义或根据权利要求中的定义。
[0104] 制备方法：
[0105] (a)中间体III (a)可由市场直接购得或由如下的示例性合成方法制备：
[0107] 使单边保护的二胺VI与化合物VII缩合获得化合物VIII。该缩合反应以肽缩合 剂为催化剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亚胺（EDC)，Ν，Ν'-二环己基碳二亚胺 (DCC)，Ν，Ν'-羰基二咪唑（⑶I)等。反应温度为0~60°C，反应时间为2~72小时。反 应所用溶剂为常用溶剂，如苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、Ν，Ν'-二甲基 甲酰胺等。必要时，也可以加入碱，如氢氧化钠、三乙胺或吡啶等。
[0108] 所得化合物VIII在酸（优选三氟乙酸）作用下脱Boc得化合物111(a)，反应温度 为0~60°C，反应时间为0.5~2小时。反应所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、Ν，Ν'-二 甲基甲酰胺等。
[0109] (b)中间体III (b)可直接购得或由如下的示例性合成方法制备：
[0111] 使单边保护的二胺VI与化合物IX缩合获得化合物X，反应温度为0~60°C，反应 时间为0. 5~2小时。反应所用溶剂为常用溶剂，如苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲 烷、氯仿、Ν，Ν'-二甲基甲酰胺等。缚酸剂常用三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等；任选地， 可加入无机碱如NaOH、Na2C03、NaOAc等。
[0112] 所得化合物X在酸（优选三氟乙酸）作用下脱Boc得化合物III (b)。反应温度为 0~60°C，反应时间为0.5~2小时。反应所用常用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、Ν，Ν'-二 甲基甲酰胺、水等。所用的酸可以为三氟乙酸、盐酸等。
[0113] (c)中间体V可由如