一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
【技术领域】
[000?]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂-Rociletinib新 的制备方法。
【背景技术】
[0002] Rociletinib(⑶-1686，N-[3-[[2-[ [4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨 基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，见反应式一中化合物1)是Clovis Oncology公司第三代酪氨酸激酶抑制剂，主要针对已产生T790M突变非小细胞肺癌(NSCLC) 的不可逆表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂。研究表明，Rociletinib是一种口服高效的酪 氨酸激酶抑制剂，可通过与EGFR酪氨酸激酶区域的ATP结合口袋处Cys797产生不可逆的共 价键结合从而抑制蛋白激酶活性。更重要的是Rociletinib能选择性抑制EGFR激活突变(如 L858R)和获得性耐药突变(如T790M)，而对野生型EGFR的作用甚弱，因此能够有效降低或避 免因靶向野生型EGFR而产生的毒性，有望成为治疗携带EGFR激活突变的NSCLC患者的二线 用药。
[0003] 在西建阿伟拉米斯的专利文献CN103269704A，以及《中国医药工业杂志》，2014,45 (8) :710-713中均报道了制备Rociletinib及中间体的方法，见反应式一。然而，在该合成路 线化合物2的制备过程中，哌嗪双取代副产物较多，反应控制难度大，收率低;另外，化合物5 的制备过程中，在反应体系中，嘧啶4位亲核取代的目标产物与嘧啶2位亲核取代的副产物 的比例几乎为1:1，且两者溶解度极其相似，纯化难度较大，收率较低;再者，化合物6的制备 中用到铁粉还原硝基，产生铁泥，环境污染严重。
[0004] 反应式一 综上，参考现有专利及文献，目前的Rociletinib合成方法最大的难点几乎都集中在合 成上述路线的中间体5，N-(3-硝基苯基)-2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-胺，目标中间体与其副 产物异构体的比例几乎为1:1，其纯化难度大，收率低，并且长久以来未得到有效解决，这给 医药开发者带来诸多困扰，因此，亟待开发一条新的合成路线以解决上述问题。
【发明内容】
[0005] 针对上述问题，本发明提供一种操作简单、重现性好、经济环保、产品纯度高的制 备酪氨酸激酶抑制剂-R〇ci1etinib的新方法。
[0006] 为解决以上问题，经过大量的试验摸索，本发明通过以下技术方案实现： 本发明合成路线的设计如下式：
反应式三 式中化合物（π)、化合物απ)、化合物(vi)、化合物(vi)及化合物(vr)均可市购，为易 得的质量稳定可靠的原料。本发明创造性的使用化合物(νπ)作为合成Rociletinib的关键 中间体，克服了长久以来未得到有效解决的难题。本领域技术人员熟知，2,4二氯嘧啶发生 亲核取代反应，取代的活性顺序是4位大于2位，但本发明在路易斯酸等的作用下，再加上亲 核进攻试剂化合物（V)自身电子云密度分布特征，可以使反应体系中嘧啶2位亲核取代的 目标产物即化合物(W)与嘧啶4位亲核取代的异构体副产物比例达到4:1以上，相对较高的 选择性很好地避免了现有合成方法副产物多、精制纯化困难的弊端，以下公布本发明专利 详细的制备方法。
[0007] 化合物αν)可以通过现有方法制备：以化合物（π)和化合物απ)为起始原料，经 亲核取代反应得到化合物(IV)。
[0008] 化合物（V)可以由化合物(IV)通过钯碳催化氢化反应制备。
[0009] 化合物(W)可以通过化合物（V)与化合物(VI)在路易斯酸催化下制得，常用的路 易斯酸为氯化锌、氯化铝或氯化铁等常见的路易斯酸试剂，优选氯化锌;常用的溶剂为惰性 溶剂，如芳烃类（甲苯等）、醚类(乙醚、四氢呋喃等）、卤代烷类(二氯甲烷、氯仿等）、酯类(乙 酸乙酯等）、酰胺类(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等）、砜类(如二甲基亚砜等）、 腈类(乙腈等）、酮类(如丙酮等），优选四氢呋喃;化合物(VI)的用量通常为化合物（V)物质 的量的1~1.5倍，路易斯酸的用量通常在化合物（V)物质的量的2~5倍，优选2~3倍;反应 温度通常在20~80°C，优选20~50°C;反应时间通常在8~24h，优选16~24h。
[0010] 化合物(VH)与（VI)反应得到化合物（I)即Rociletinib，反应通常在醇的体系中进 行，常用的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，优选甲醇;所述化合物(珊)为式(W)化合 物物质的量的1~1.5倍，盐酸的HC1用量通常在化合物(W)物质的量的1~6倍，优选2~4 倍。
[0011] 化合物(w)与(VT)反应得化合物(IX)，反应通常在醇的体系中进行，常用的醇包 括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等，优选甲醇;化合物(vr)的用量通常在化合物(νπ)物质的 量的1~6倍，优选1~1.5倍;反应温度通常在20~80°C，优选60~70°C;反应时间通常在8~ 2处，优选5~1011。
[0012]化合物（IX)脱保护基反应得化合物（X)，反应通常在醇或氯代烷烃的体系中进 行;常用的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等，优选甲醇;常用的氯代烷烃包括二氯甲烷、 氯仿、1，2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷;常用的酸为盐酸或者三氟乙酸，酸的有效用量通常 在化合物(IX)物质的量的1~6倍，优选1~1.5倍;反应温度通常在0~50°C，优选20~30°C; 反应时间通常在0.5~1Oh，优选5~1Oh。
[0013] 化合物（X)与丙烯酰氯反应得到化合物（I)S卩Rociletinib，反应通常在氯代烷烃 的体系中进行，常用的氯代烷烃包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷;常用 的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，以及吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，优选三乙 胺，碱的用量通常在化合物（X)物质的量的1~6倍，优选2~3倍;丙烯酰氯的用量通常在化 合物（X)物质的量的1~6倍，优选1~1.5倍;反应温度通常在20~50°C，优选20~30°C;反 应时间通常在4~24h，优选4~5h。
[0014] 本发明具有以下积极有益的效果： 本发明制备方法操作简单，重现性好，经济环保，可以制备出纯度高的Rociletinib，总 收率达到60~65%，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0015] 以下结合具体实施例，对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体 实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0016] 实施例1化合物〇V)2-甲氧基-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)硝基苯的制备 向干燥的500mL三口瓶中加入化合物（Π)2_甲氧基-4-氟硝基苯140g(0.82mol)，再加 入1，4_二氧六环150mL和化合物（ΙΠ)乙酰基哌嗪500g(3.90mol)，加热回流2~3h( 100°C)， TLC监控反应，至原料消失，降温后浓缩反应体系，至二氧六环大部分蒸除时，加入水250mL， 搅拌约0.5h后，抽滤，滤饼用水200mL淋洗得到黄色固体，50~60°C干燥得到产品217.56g， 收率95%。
[0017] 1HNMR:(d6-DMS0),5：2.12(s,3H)；3.61(m,4H)；3.66(m,4H)；3.95(s,3H)；6.59(s, lH);6.64(d，lH);7.99(d，lH)〇
[0018] 实施例2化合物（V)2-甲氧基-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯胺的制备 向干燥的500mL反应瓶中加入化合物（IV)33g (0.11mol)、10%Pd/C 1.5g、无水甲醇150mL，搅拌，用氮气置换3次后，常压通入氢气搅拌，室温反应4h后，TLC监控反应完毕，将体 系过滤、浓缩，得产品24.68g，收率90%。
[0019] 4匪1?:((16-〇150)，5:2.02(8,3!〇;2.85~2.94.61(111，4!〇;3.52~3.56(111，4!〇;3.74 (s，3H);4.28(b，2H);6.29(d，lH); 6.52~6.54(d，2H)。
[0020] 实施例3化合物(顶)2-[ [4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-4-氯-5_(三氟甲基)嘧啶的制备 (1) 氮气保护下加入氯化锌94.06g(0.69mol)、无水四氢咲喃350ml，控制温度于15~ 20°C，缓慢滴加化合物(V02，4_二氯-5-三氟甲基嘧啶49.90g(0.23mol)与150mL四氢呋喃 组成的混合液。维持此温度反应lh; (2) 将化合物（V)47.8g(0.19mol)溶于120mL无水四氢呋喃中，滴加到上述制备液 中，搅拌反应30min，滴加116.37g(1.15mol)三乙胺，加完后室温反应20~24h，TLC监控反 应完毕，用lOOmL二氯甲烷萃取3次。将有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙腈:丙酮=3: 1结晶得粉色至淡黄色固体84.03g，收率85%。
[0021] 1HNMR：(d6-DMS0),5：2.05(s,3H)；3.36(m,4H)；3.60(m,4H)；3.76(s,3H)；6.52(s, lH);6.67(d，lH);7.22(d，lH);8.62(m，lH);9.61(b，lH)。
[0022] 实施例4化合物（X)N-[3-[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5_(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯胺的制备 (1) 将化合物（顶）51.588(0.12111〇1)与化合物（珊