一种dpp-iv抑制剂的中间体的制作方法
【专利说明】-种DPP-IV抑制剂的中间体
[0001 ] 本申请为申请号201410061271.8、申请日2014年2月24日，发明名称"一种抑制 DPP-IV的化合物及其中间体"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及一种DPP-IV抑制剂的中间体。
【背景技术】
[0003] 糖尿病是一种由遗传因素和环境因素共同作用所导致的代谢素乱疾病，严重威胁 人类健康和生命安全。在我国，随着生活质量的提高W及生活方式的改变，糖尿病的患病率 急剧增加。国际糖尿病联盟(IDF)2013年公布的糖尿病流行病学数据显示，中国成人糖尿病 患者人数已达9840万人，居全球首位，防控形势严峻。面对巨大的市场需求，新型糖尿病治 疗药物的研发一直备受国内外医药企业的关注，二肤基肤酶-IV(DPP-IV)抑制剂则是该领 域中的一个重要研究对象。
[0004] DPP-IV，又被称为T细胞表面抗原CD26,是一种n型跨膜糖蛋白，由766个氨基酸残 基组成。DPP-IV在体内广泛分布于多种组织和器官，包括于肾脏、肝脏、肺、小肠、淋己细胞 和血管内皮细胞等（At)bott CA,Baker E,Sutherland GR,McCaughan GW.Genomic organization, exact localization,and tissue expression of the human CD26 (dip邱tid}d peptidase IV)gene. Immunogenetics. 1994;40(5) :331-8)，部分W可溶性形 式存在于血浆中（Mentlein R.Dipeptidyl-peptidase lWCD26)--;role in the inactivation of regulatoiT peptides.Regul Pept.l999;85(l):9-24.)〇DPP-IV是一种 特异性的丝氨酸蛋白酶，其底物为N端倒数第2位存在脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肤， 可从运类多肤的N端裂解下二肤。DPP-IV抑制剂的药理作用主要是通过提高体内活性膜高 血糖样肤-1 (GLP-1)的浓度而实现的。GLP-I由小肠 L细胞合成和分泌，是已发现的促膜岛素 分泌作用最强的肠肤类激素。食物消化可促进化P-I分泌并释放入血，与特异的化P-I受体 作用后发挥生理功能。研究表明，GLP-I可从多个方面发挥降糖作用(Gautier JF，Fetita S,Sobngwi E,Salaiin-Martin C.Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab.2005;31(3Pt I) :233-42. ):1)促进葡萄糖依赖性的膜岛素分泌，增加组织对葡萄糖 的摄取;2)通过促进前膜岛素基因的转录和增强mRNA稳定性使其生物合成增加;3)抑制膜 高血糖素的分泌，减少肝糖释放;4)促进膜岛0细胞增殖分化，抑制龄田胞调亡;5)通过抑制 胃排空，控制食欲，降低血糖，同时降低体重增加的风险。GLP-I的上述生理功能为2型糖尿 病的治疗提供了一个重要祀点。然而，GLP-I在体内极易被DPP-IV从N端的两个氨基酸残基 水解进而失活，其血浆半衰期不足2分钟，严重限制了其临床应用。DPP-IV是体内促使化P-I 降解、失活的关键酶之一，选择性抑制DPP-IV可W提高活性化P-I的血浆水平。因此，DPP-IV 抑制剂类药物的研发为治疗糖尿提供了一条新途径。
[0005] 2006年，默克(Merck)公司开发的西格列汀(Sitagliptin)获得美国食品药品管理 局(FDA)批准，成为第一个上市的DPP-IV抑制剂类药物。此外，目前已上市的DPP-IV抑制剂 还包括维格列汀(Vildagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin) W及利 拉列汀（Iinagliptin)等四种。由我国药企自主研发新型DPP-IV抑制剂瑞格列汀 (retagliptin)目前正在进行国内虹期临床研究。临床研究表明，DPP-IV抑制剂在2型糖尿 病患者体内具有良好的降血糖作用(Argyrakopoulou G,Doupis J.DPP4 inhibitors:f;rom sitagliptin monotherapy to the new alogliptin-pioglitazone combination therapy. Adv Ther. 2009 :26(3):272-80.),与传统的糖尿病药物相比，具有W下优点 [Scheen AJ.DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes:a critical review of head-to-head trials . Diabetes Metab.2012；38(2):89-101.；GalIwitz B.Emerging DPP-4 inhibitors:focus on Iinsgliptin for type 2 di曰betes.Disbetes Metab Syn化Obes. 2013; 6:1 - 9. ]: I) 口服给药;2)具有血糖依赖性的肠促膜岛素分泌作 用，低血糖症风险小;2)可保护、改善膜岛0细胞功能，阻止0细胞退化，有助于从根本上从根 本上遏制2型糖尿病的进程;3)不增加体重体重。因此，DPP-IV抑制剂在2型糖尿病的治疗中 发挥着越来越重要的作用，成为当前新型抗糖尿病药物的研究热点。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种抑制DPP-IV的化合物及其制备方法和用途。本发明的 另一目的在于提供该化合物的中间体及其制备方法。
[000引
[0009] r选自取代或未取代的苯基;护选自C1-5的烷基或取代烷基、1-5个含杂烷基或取 代含杂烷基、或1-5个杂原子或取代杂原子;R 3选自H、CN、或Cl-IO烷基或取代烷基;X选自N 或CH; Y选自N或CR6，其中，R6选自H、CN、簇基或醋基。
[0010] 进一步地，Ri中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4,其中R4选自CN、面素、C1-6的烧 基或面素取代的烷基、或C1-6的烷氧基或面素取代的烷氧基；
[00川 R2中，所述取代烷基的取代基选自面素、CN、0H、R5、0R5、NHS02R 5、S02R5，C00H或 002护，取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为面素、CN、OH、r5、Or5、NHS02R5、S02R5、COOH或 C02R7;
[0012] R3中，所述取代烷基的取代基选自1-5个面素；
[OOU] R6中，所述簇基为C00H，所述醋基为C02R7;
[0014] 其中，杂原子为N、0或S;R5为C1-6的烷基或取代烷基，其取代基为1-5个面素 、COOH 或0)2护;护为(：1-6烷基。
[0015] 更进一步地，所述含杂烷基为含有1个杂原子的C1-4的烷基。
[0016] 更进一步地，Ri选自面素取代的苯基;R2选自含杂烷基、1-2个杂原子或C2-3烷基； R3选自面素取代的烷基。
[0017] 进一步优选地，所述面素为F或Cl。
[0018] 丑:由.祈冰化会物责
[0019]
[0020] 进一步地，Ri选自面素取代的苯基;R3选自面素取代的烷基;R6选自H、CN、簇基或醋 基。
[0021] 更进一步地，r6选自C02R7。
[0022] 进一步优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐为：
[0024]取代五元芳杂环并四氨化嗦对DPP4抑制剂的活性和DPP其他成员（DPP2，DPP8, DPP9)的选择性起着主要贡献，而且对其中的四氨化嗦进行取代可W调节化合物的活性和 选择性。但是，增加取代基将会额外产生多个手性异构体，给化合物合成和鉴别增加困难。 本发明在研究过程中发现，通过桥接方式引入取代基团，不仅可W减少手性化合物的复杂 性和增加手性可控性，同时增加了化合物刚性，可W改变化合物的活性和选择性。然而，在 前期合成过程中发现，对取代的五元芳杂环并四氨化嗦进行桥连，形成桥并联化合物在合 成上具有很强的挑战性，需要解决很多技术上的难题，例如手性控制的桥环难W有效形成、 桥并环无法直接由相应的并环形成(尤其对桥环较短的情况）、五元芳杂环构建过程会受到 桥环张力的影响而无法完成、氨基酸与桥并环的二级氨受位阻影响连接困难、桥并环在形 成最终化合物过程中的中间体稳定性差等问题。发明人经过大量的实验探索和分析，最终 制订出了较为理想的合成路径，有效地克服了合成过程中存在的难题，成功地合成了桥四 氨化嗦并取代五元芳杂环，而且，经实验验证，运些化合物对DPP4有良好的抑制作用和选择 性。
[0025]本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐，在用于制备二肤基肤酶-IV 抑制剂中的用途。
[00%]进一步地，所述二肤基肤酶-IV抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、高血糖、膜岛素抗 性的药物。
[0027]本发明还提供了上所述式IIA或式IIB化合物的制备方法，其特征在于:反应包括 W下步骤：
[OWRl
[0029] 其中，Step 1: was, 5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]庚烧-2-酬（Tetrahedron, 1992,23,4985)为原料，与二碳酸二叔下醋在碱性条件下反应，得到产物留作下一步的反应 物；
[0030] step 2:上一步得到的产物用劳森试剂进行硫代反应，得到产物留作下一步的反 应物；
[0031] step 3:将上一步得到的产物，加入强酸溶液反应，得到产物留作下一步的反应 物；
[0032] Step 4:将Step 3得到的产物与R3-CONHN也在活化试剂R3-COO化作用下反应，得到 产物留作下一步的反应物；
[0033] Step 5:将Step 4得到的产物、Ri取代的保护0氨基下酸、缩合试剂反应，得到产物 留作下一步的反应物；
[0034] Step 6:将Step 3得到的产物、Ri取代的保护0氨基下酸、缩合试剂反应，得到产物 留作下一步的反应物；
[0035] St邱7:将Step 6得到的产物与R3-CONHN也在活化试剂R3-COO化作用下反应，得到 产物留作下一步的反应物；
[0036] Step 8:取Step 5或Step 7的产物，加入强酸进行脱保护反应，得到式IIA产物；
[0037] 或者，W (IR，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1 ]庚烧-2-酬为原料并使用相同的合成方 法即得化合物IIB;或者使用消旋体原料，按照上述方法合成后，拆分光学异构体，即可获得 化合物IIA或IIB。
[0038] 进一步地，其中，St邱1所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子性溶剂优选为二氯甲 烧、乙酸乙醋或四氨巧喃，反应溫度为(TC到30°C，反应时间为2到16小时；
[0039] Step 2所用溶剂为极性非质子溶剂，所述非质子性溶剂优选为四氨巧喃、乙酸、二 异丙基酸或甲苯，反应溫度为(TC到30°C，反应时间为0.5-3小时；也可W用甲苯作溶剂，加 热反应。
[0040] step 3所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为=氣乙酸或盐酸，所用溶剂优选 为二氯甲烧或乙酸乙醋，反应溫度为(TC到30°C，反应时间为0.5到4小时；
[0041] step 4所用溶剂为极性质子性溶剂，所述极性质子性溶剂优选为正下醇，反应溫 度为110到130°C，优选为118°C，反应时间为2到12小时；
[0042] Step 5所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂优选为二氯甲烧、四氨巧喃或N， N-二甲基甲酯胺，所用碱为二异丙基乙胺或者其它有机碱，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-径基苯并S挫、或者2-(7-偶氮苯并S氮挫）-N，N，N'，N'-四甲 基脈六氣憐酸醋，所用反应溫度为(TC到30°C，反应时间为0.5到2小时；
[0043] Step 6所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂优选为二氯甲烧、四氨巧喃或N， N-二甲基甲酯胺，所用碱为二异丙基乙胺或者其它有机碱，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-径基苯并S挫或者2-(7-偶氮苯并S氮挫)-N，N，N'，N'-四甲基 脈六氣憐酸醋，所用反应溫度为(TC到30°C，反应时间为0.5到2小时。
[0044] Step 7所用溶剂为极性质子性溶剂，所述极性质子性溶剂优选为正下醇，反应溫 度范围为110到130°C，反应时间为2到12小时；
[0045] Step 8所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为=氣乙酸或盐酸，所用溶剂优选 为二氯甲烧、乙酸乙醋或无，反应溫度为(TC到30°C，反应时间为0.5到4小时。
[0046] 本发明还提供了上述式IIIA或IIIB化合物的制备方法，反应巧骤如下：
[0047：
[004引其中，St邱l:N-Boc-3-氨基-1,2-丙二醇与（S)-I-对硝基节氧幾基-2-氮丙晚簇 酸甲醋在路易斯酸催化的条件下反应，得到产物留作下一步的反应物；
[0049] Step 2:将上一步得到产物进行氧化反应，得到产物留作下一步的反应物；
[0050] Step 3:将上一步得到的产物进行氨化反应，得到产物留作下一步的反应物；
[0051] Step 4:将上一步得到的产物，加入强酸溶液反应脱保护，得到产物留作下一步的 反应物；
[0052] Step 5:将上一步得到的产物，加入强碱性有机溶剂反应，得到产物留作下一步的 反应物；
[0053] Step 6:上一步得到的产物与二碳酸二叔下醋在碱性条件下反应，得到产物留作 下一步的反应物；
[0054] Step 7:将上一步得到的产物，加入劳森试剂反应，得到产物留作下一步的反应 物；
[0055] Step 8:将上一步得到的产物，加入强酸性溶液，反应，得到产物留作下一步的反 应物；
[0056] Step 9:将上一步得到的产物、Ri取代的保护e氨基下酸、缩合试剂反应，得到产物 留作下一步的反应物；
[0化7] step 10:将上一步得到的产物与R3-CONHN出在R3-COO化活化作用下反应，得到产 物留作下一步的反应物；
[005引Step 1