一种dpp-iv抑制剂的中间体的制作方法_2

文档序号:9903384阅读:来源:国知局
1:将上一步得到的产物加入强酸反应,得到式IIIA产物;
[0059] 或者,更换起始原料为(R)-I-对硝基节氧幾基-2-氮丙晚簇酸甲醋,按照上述合成 方法制备得到化合物IIIB;或者,使用消旋体N-Boc-丝氨酸甲醋,按照上述方法合成后,拆 分光学异构体即得化合物IIIA或IIIB。
[0060] 进一步地,其中,St邱1所用溶剂为非极性溶剂,所述非极性溶剂优选为甲苯或二 甲苯,路易斯酸优选为=氣化棚乙酸,反应溫度为20到30°C,反应时间为0.5到2小时;
[0061] step 2所用溶剂为极性非质子溶剂,所述极性非质子溶剂优选为二氯甲烧或四氨 巧喃,反应溫度为(TC到30°C,反应时间为1到2小时;
[0062] Step 3所用溶剂为极性溶剂,所述极性溶剂优选为乙酸乙醋或甲醇,所用催化剂 为金属催化剂,所述金属催化剂优选为钮碳,反应溫度为20到30°C,反应时间为巧Ij4小时;
[0063] Step 4所用溶剂为极性非质子溶剂,所述极性非质子性溶剂优选为二氯甲烧或乙 酸乙醋,所用酸为强酸,优选为=氣乙酸或盐酸,反应溫度为(TC到30°C,反应时间为2到4小 时;
[0064] Step 5所用溶剂为极性质子溶剂,优选为甲醇,所用强碱优选为甲醇钢,反应溫度 为20到30°C,反应时间为4到16小时;
[0065] Step 6所述溶剂为极性质子溶剂,优选为甲醇,所述碱优选为=级胺,反应时间为 2到10小时;
[0066] Step 7所用溶剂为极性非质子溶剂,所述非质子性溶剂优选为四氨巧喃、乙酸或 二异丙基酸,反应溫度为(TC到30°C,反应时间为0.5到3小时;
[0067] Step 8所用溶剂为极性非质子溶剂,所述极性非质子性溶剂优选为二氯甲烧或乙 酸乙醋,所用酸为强酸,优选为=氣乙酸,反应溫度为(TC到30°C,反应时间为2到4小时;
[0068] Step 9所用溶剂为非质子溶剂,所述非质子溶剂优选为二氯甲烧、N,N到二甲基甲 酷胺或四氨巧喃,所用碱为二异丙基乙胺或者其它有机碱,缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-径基苯并S挫、或者2-(7-偶氮苯并S氮挫)-N,N,N',N'-四甲 基脈六氣憐酸醋,所用反应溫度为(TC到30°C,反应时间为0.5到2小时;
[0069] Step 10所用溶剂为极性质子性溶剂,所述极性质子性溶剂优选为正下醇,反应溫 度为110到130°C,优选为118°C反应时间为2到12小时;
[0070] Step 11所用溶剂为极性非质子溶剂,所述极性非质子性溶剂优选为二氯甲烧或 乙酸乙醋,所用酸为强酸,优选为=氣乙酸,反应溫度为(TC到30°C,反应时间为0.5到2小 时。
[0071] 本发明还提供了上述式IA和IB化合物的中间体,其结构式如下:
[0072]
[0073] 其中,R2'选自C1-5的烷基或取代烷基;R2"选自1-5个含杂烷基或取代含杂烷基、1- 5个杂原子或取代杂原子;R3选自H、CN、或Cl-IO烷基或取代烷基;X选自N或CH; R6选自H、CN、 簇基或醋基。
[0074] 进一步地,R2'中,所述取代烷基的取代基选自面素、CN、OH、R5、OR 5、NHS02R5、S02R5, COOH或CO2R7;Rf中,所述杂原子选自N、S或0,取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为面素、 CN、OH、R5、OR5、畑 S02R5、S02R5、COOH 或 C02R7 ;
[00巧]其中,R5为C1-6的烷基或取代烷基,其取代基为1-5个面素、COOH或C02R7 ; R7为C1-6 烷基。
[0076] 更进一步地,所述中间体为:
[0077]
[007引 下;
[0079]
[0080] 其中,包括W下步骤:
[0081 ] St邱 1: W (1S,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1 ]庚烧-2-酬(Tetr址e化on,1992,23, 4985)为原料与二碳酸二叔下醋在碱性溶液中反应,得到产物留作下一步的反应物;
[0082] Step 2:将上一步得到的产物,加入劳森试剂反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0083] Step 3:将上一步得到的产物,加入强酸溶液反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0084] Step 4:将上一步得到的产物、R3-CONHN此和乙酸钢或R3-COO化反应,得到产物留 作下一步的反应物;
[0085] 或者,更换起始原料为(IR,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1 ]庚烧-2-酬,按照上述方 法制备得到化合物IIBA;或者,使用消旋体原料,按照上述方法合成后,拆分光学异构体即 得化合物IIAA或IIBA。
[0086] 进一步地,反应步骤如下:
[0087]
[0088] 其中,反应过程包括W下步骤:
[0089] Step 1:将N-Boc-3-氨基-1,2-丙二醇与(S)-I-对硝基节氧幾基-2-氮丙晚簇酸甲 醋在溶剂中反应,得到产物留作下一步的反应物;
[0090] step 2:将上一步得到产物和戴斯-马下试剂反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0091] step 3:将上一步得到的产物进行氨化反应,得到产物留作下一步的反应物;
[0092] Step 4:将上一步得到的产物,加入强酸溶液,反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0093] Step 5:将上一步得到的产物,加入甲醇钢在溶剂中反应,得到产物留作下一步的 反应物;
[0094] Step 6:将上一步得到的产物,加入二碳酸二叔下醋和=级胺反应,得到产物留作 下一步的反应物;
[00M] step 7:将上一步得到的产物,加入劳森试剂反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0096] Step 8:将上一步得到的产物,加入强酸溶液,反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0097] 或者,更换起始原料为(R)-I-对硝基节氧幾基-2-氮丙晚簇酸甲醋,按照上述方法 制备得到化合物IIIBA;或者,使用消旋体氨基酸甲醋,按照上述方法合成后,拆分光学异构 体即得化合物IIIAA或IIIBA。
[009引本发明还提供了一种化合物,其结构式如下IAA、IBA、IA或IAA所示:
[0099
[0100]其中,R2'选自C1-5的烷基或取代烷基;R2''选自C1-5的含杂烷基或取代含杂烷基、 1-5个杂原子或取代杂原子;R3选自H、CN、或Cl-IO烷基或取代烷基;X选自N或CH;R6选自H、 CN、簇基或醋基。
[0101 ] 进一步地,所述R2'选自C1-2的烷基或取代烷基。
[0102] 进一步地,所述R2''选自C1-2的含杂烷基。
[0103] 进一步地,所述R3选自H、CN、Cl-2烷基或取代烷基;R3中,所述取代烷基被1-5个面 素所取代。
[0104] 进一步地,R2'中,所述取代烷基的取代基选自面素、CN、OH、R5、OR5、NHS02R 5、S02R5、 COOH或CO2R7;Rf中,所述杂原子选自N、S或0,取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为面素、 CN、OH、R5、OR5、畑 S02R5、S02R5、COOH 或 C02R7 ;
[01化]其中,R5为C1-6的烷基或取代烷基,其取代基为1-5个面素、COOH或C02R 7 ; R7为C1-6 烷基。
[0106] 排一击+A _配^1^^会物|电.
[0107]
[010引进一步地,所述X选自N;R3选自-C的。
[0109]本发明还提供了所述式IIAA或IIBA化合物的制备方法,反应步骤如下:
[0110]
[0111] 其中,包括W下步骤:
[0112] Step 1: was,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]庚烧-2-酬为原料与二碳酸二叔下醋 在碱性溶液中反应,得到产物留作下一步的反应物;
[0113] Step 2:将上一步得到的产物,加入劳森试剂反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0114] Step 3:将上一步得到的产物,加入强酸溶液反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0115] Step 4:将上一步得到的产物、R3-CONHN此和乙酸钢或R3-COO化反应,得到产物留 作下一步的反应物;
[0116] 或者,更换起始原料为(IR,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]庚烧-2-酬,按照上述方 法制备得到化合物IIBA;或者,使用消旋体原料,按照上述方法合成后,拆分光学异构体即 得化合物IIAA或IIBA。
[0117] 本发明还提供了一种W所述式IIAA或式IIBA化合物作为原料制备DPP-IV抑制剂 的方法,巧巧Pi下巧驢:
[011 引
[0119] 其中,Ri选自面素取代的苯基;
[0120] (1)将式IIAA所示化合物、Ri取代的保护0氨基下酸、缩合试剂反应,得到产物留作 下一步的反应物;
[0121] (2)加入强酸进行脱保护反应,得到式IIA产物;
[0122] 或者,W式IIBA所示化合物为原料并使用相同的合成方法即得化合物IIB:
[0123]
[0124] 或者使用式IIAA所示化合物和式IIBA所示化合物的消旋体混合物,按照上述方法 合成后,拆分光学异构体,即可获得化合物IIA或IIB。
[0125] 本发明还提供了一种化合物,其结构式如下IIIAA或IIIBA所示:
[0126]
[0127] 进一步地,反应步骤如下:
[012 引
[0129] 其中,反应过程包括W下步骤:
[0130] Step 1:将N-Boc-3-氨基-1,2-丙二醇与(S)-I-对硝基节氧幾基-2-氮丙晚簇酸甲 醋在溶剂中反应,得到产物留作下一步的反应物;
[0131] Step 2:将上一步得到产物和戴斯-马下试剂反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0132] Step 3:将上一步得到的产物进行氨化反应,得到产物留作下一步的反应物;
[0133] Step 4:将上一步得到的产物,加入强酸溶液,反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0134] Step 5:将上一步得到的产物,加入甲醇钢在溶剂中反应,得到产物留作下一步的 反应物;
[0135] Step 6:将上一步得到的产物,加入二碳酸二叔下醋和=级胺反应,得到产物留作 下一步的反应物;
[0136] Step 7:将上一步得到的产物,加入劳森试剂,反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0137] Step 8:将上一步得到的产物,加入强酸,反应,得到产物留作下一步的反应物; [013 引
[0139] 或者,更换起始原料为(R)-I-对硝基节氧幾基-2-氮丙晚簇酸甲醋,按照上述方法 制备得到化合物IIIBA;
[0140] 或者,使用消旋体氨基酸甲醋,按照上述方法合成后,拆分光学异构体即得化合物 IIIAA 或 IIIBA。
[0141] 本发明还提供了一种W所述式IIIAA或式IIIBA化合物作为原料制备DPP-IV抑制 剂的方法,它包括W下步骤:
[0142]
[0143] 其中,Ri选自面素取代的苯基;
[0144] (1)将式IIIAA所示化合物、Ri取代的保护0氨基下酸或Ri取代的保护0氨基下酷氯、 缩合试剂反应,得到产物留作下一步的反应物;
[0145] (2)将上一步得到的产物与R3-CONHN此在乙酸钢或R3-COO化活化作用下反应,得到 产物留作下一步的反应物;
[0146] (3)将上一步得到的产物加入强酸反应,得到式IIIA产物;
[0147] 或者,更换起始原料为式IIIBA所示化合物,按照上述合成方法制备得到化合物 IIIB:
[014 引
>
[0149] 或者,使用式IIIAA所示化合物和式IIIBA所示化合物的消旋体混合物,按照上述 方法合成后,拆分光学异构体即得化合物IIIA或IIIB。
[0150] 本发明还提供了一种化合物,其结构式如下IVA或IVB所示:
[0151]
[0152] 本发明还提供了所述式IVA或IVB化合物的制备方法,其特征在于:反应步骤如下:
[0153]
(IVA)
[0154] 其中,反应过程包括W下步骤:
[0K5] Step 1:^心焦谷氨酸、二氯亚讽和甲醇为原料反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0156] Step 2:将上一步得到产物与氨化钢和漠节反应,得到产物留作下一步的反应物;
[0157] Step3:将上一步得到的产物与劳森试剂反应,得到产物留作下一步的反应物; [015引Step 4:将上一步得到的产物与舰甲烧反应,得到产物留作下一步的反应物;
[0159] Step 5:将上一步得到的产物在碱性环境下与硝基甲烧反应,得到产物留作下一 步的反应物;
[0160] Step 6:将上一步得到的产物先W钮碳为催化剂在乙酸乙醋和醋酸的混合溶液中 通入氨气氨化,再将其在甲醇中经甲酸锭-钮碳体系回流反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0161] Step 7:将上一步得到的产物,加入二碳酸二叔下醋和=级胺反应,得到产物留作 下一步的反应物;
[0162] Step 8:将上一步得到的产物,加入劳森试剂,反应,得到产物留作下一步的反应 物;
[0163] Step 9:将上一步得到的产物,加入强酸,反应,得到IVA化合物;
[0164] 或者,更换起始原料为D-焦谷氨酸,按照上述合成方法制备得到化合物IVB;
[0165] 或者,使用k焦谷氨酸和D-焦谷氨酸消旋体混合物,按照上述方法合成后,拆分光 学异构体即得化合物IVA或IVB。
[0166] 本发明还提供了一种W所述式IVA或IVB化合物作为原料制备DPP-IV抑制剂的方 法,它包括W下步骤:
[0167]
[0168] 其中,Ri选自面素取代的苯基;
[0169] (1)将式IVA所示化合物、Ri取代的保护0氨基下酸、缩合试剂反应,得到产物留作 下一步的反应物;
[0170] (2)将上一步得到的产物
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