一种pci-32765晶型a的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药化学领域，特别是设及PCI-32765晶型A的制备方法。
【背景技术】
[0002] PCI-32765(式I所示的化合物)是由美国生物制药公司Pharmacyclics开发，2013 年11月13日美国食品药品管理局（FDA)已批准作为套细胞淋己癌的单个治疗药物，又名 化rutin化。Ibrutinib制成的祀向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是 至少S种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的运种多重作用可W使其指 挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋己组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得W生存。美国 食品药品管理局(抑A)已授予该化合物（Ibrutin化）"突破性"地位用于治疗两种B-细胞恶 性肿瘤。该化合物的化学名称为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-lH-化挫并[3,4- D]喀晚-1-基]-1-赃晚基]-2-丙締-1-酬，结构如下所示：
[0003]
(!)
[0004] 专利CN104327085A公开了PCI-32765的一种药学上可用的新晶型，命名为晶型A， 该专利还公开了晶型A制备方法。该方法为小试制备方法，迄今，尚未见稳定且可靠的放大 制备晶型A的方法。
[0005] 为解决现有技术存在的难题，提供适合工业化生产的PCI-32765晶型A的制备工艺 十分必要。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种PCI-32765晶型A的制备方法。与现有工艺相比，本发明 的制备工艺过程可控，能稳定可靠地放大，适合工业化生产。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
[000引一种PCI-32765晶型A的制备方法，包括W下步骤：
[0009] l)PCI-32765游离碱溶液的配制:将PCI-32765的游离碱固体溶解于正溶剂中；
[0010] 2)将步骤1)中的溶液滴加到反溶剂中，滴加完毕后在0~20°C的溫度条件下揽拌， 并加入PCI-32765晶型A的晶种，或将步骤1)中的溶液在0~20°C的溫度条件下滴加到含 PCI-32765晶型A晶种的悬浊液中；
[0011] 3)控制步骤2)所得的溶液体系持续揽拌熟化至转晶完全，获得晶浆；
[0012] 4)步骤3)中所述晶浆，经过滤，洗涂，干燥后，得到PCI-32765晶型A的粉末。
[0013] 术语"正溶剂"可W是单一溶剂或混合溶剂，本发明中是指对PCI-32765游离碱溶 解性好的单一溶剂或混合溶剂。
[0014] 优选地，所述正溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂。
[001引根据本发明，所述的混合溶剂为体积比化：0.8~1.2的甲醇和二甲亚讽。
[0016] 优选地，步骤1)中，在10~50°C下配制所述的PCI-32765游离碱溶液。
[0017] 术语"反溶剂"具有在本领域中的普通含义，本发明中是指PCI-32765晶型A加入到 溶剂中导致沉淀析出的溶剂。
[0018] 优选地，所述反溶剂为纯水。
[0019] 优选地，步骤2)中所述的PCI-32765晶型A的晶种的投料质量与步骤1)中所述的 PCI-32765游离碱投料质量比为0.0 l~0.1:1。
[0020] 优选地，步骤1)中，所述的正溶剂的投料体积与所述的PCI-32765游离碱的投料质 量比为10~40mL/g。
[0021] 优选地，步骤2)中所述的反溶剂的投料体积与步骤1)中所述的PCI-32765游离碱 的投料质量比为30~80mL/g。
[0022] 优选地，步骤2)中，所述的步骤1)中的溶液滴加到所述的反溶剂或所述的悬浊液 中的速度为1~30mL/min。
[0023] 优选地，步骤2)中所述的溫度条件为0~10°C。
[0024] 进一步优选地，步骤2)中所述的溫度条件为0~5°C。
[0025] 优选地，步骤3)中所述的熟化的溫度为0~40°C。
[00%]进一步优选地，步骤3)中所述的熟化的溫度为0~30°C。
[0027]更为优选地，所述的熟化的溫度为0~20°C。
[002引优选地，步骤3)中所述的熟化的时间为5~48小时。
[0029] 进一步优选地，步骤3)中所述的熟化的时间为5~24小时。
[0030] 更为优选地，步骤3)中所述的熟化的时间为14~20小时。
[0031 ]根据本发明，步骤3)的具体方法为:控制步骤2)所得的溶液体系持续揽拌，然后在 0~5°C下恒溫熟化15~24小时;或者，将步骤2)所得的溶液体系在0~5°C维持1~3小时，然 后升溫至10~20°C，在10~20°C下维持10~15小时，获得晶浆。
[0032] 优选地，步骤4)中所用的洗涂溶剂为纯水。
[0033] 优选地，步骤4)中的干燥条件的控制如下：将洗涂过的样品放置于30~5(TC的真 空干燥箱中干燥至样品恒重。
[0034] 本发明的有益效果：
[0035] 本发明提供的晶型A的制备方法具有工艺操作简单、过程稳定可控、收率高、环境 友好、除杂能力好的特点，且制备得到的晶型A能稳定储存，引湿性，溶解度符合药用要求。
[0036] 本发明提供的晶型A的制备方法，突破了现有技术难W规模化生产的瓶颈，解决了 工业化生产的难题。
【附图说明】
[0037] 图1为PCI-32765晶型A的X射线粉末衍射图；
[0038] 图2为PCI-32765晶型A的差示扫描量热图；
[0039] 图3为PCI-32765晶型A的热重分析图；
[0040] 图4为对比例3制得的晶型的X射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0041] 本发明人通过研究开发，优化工艺，找到了一种可用于工业生产的晶型A的制备方 法，突破了现有技术难W规模化生产的瓶颈，解决了工业化生产的难题。
[0042] 本发明提供的晶型A的制备方法具有工艺操作简单、过程稳定可控、收率高、环境 友好、除杂能力好，且制备得到的晶型A能稳定储存，引湿性，溶解度符合药用要求。
[0043] W下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，运些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应W所附权利要求为准。
[0044] 本发明中所用原料为PCI-32765游离碱的粗品，由市售购买的方式获得，所述的试 验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。室溫通常为25°C。
[0045] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0046] XRPD :X射线粉末衍射
[0047] DSC:差示扫描量热分析
[004引 TGA:热重分析
[0049] 本发明所述的X射线粉末衍射图在化nalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采 集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0050] X射线反射参数:化，K曰
[005。 Kal :(10:1.540598; Ka2 (A):l. 544426 [0化2] Ka2/Kal 强度比例：0.50
[0053]电压:45斤伏特化V)
[0化4] 电流:40毫安培(mA)
[0055] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0056] 本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示 扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
[0化7] 扫描速率：l(TC/min [005引保护气体:氮气
[0059] 本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA) 的方法参数如下：
[0060] 扫描速率:IOtVmin
[0061] 保护气体:氮气
[0062] 实施例1
[0063] PCI-32765晶型A的制备方法:按下述方法生产S批次的PCI-32765晶型A。
[0064] I)称取35. Og PCI-32765游离碱固体，在室溫条件下加入1260血甲醇，预过滤后将 澄清溶液在25~40°C条件下密封保存待用。
[0065] 2)取1000 mL纯水加入到IOL的夹套结晶蓋内，开启揽拌和降溫程序，使体系溫度控 审歧Ijor左右。然后称取3.5g PCI-32765晶型A的晶种，加入结晶蓋，随后向结晶蓋中继续添 加纯水至2520mL，揽拌形成含有晶型A晶种的悬浊液。
[0066] 3)将步骤1)中的PCI-32765游离碱的溶液在1小时左右匀速地滴加至步骤2)中的 悬浊液中。滴加完毕后，在(TC维持2小时，然后在4小时内将结晶体系升溫至20°C，熟化14小 时后获得晶浆，取样通过XRro检测产品晶型，已完全转变为晶型A。
[0067] 4)过滤步骤3)所得的晶浆，得到湿滤饼，用70mL纯水淋洗滤饼，然后在45°C的真空 干燥箱中干燥滤饼约20小时至样品恒重。
[0068] 上述第一批次，规模为35g，所得固体产品，称重，质量为35.4g，收率为91.1%，纯 度为100.0%。产品经XRro检测，即为PCI-32765的晶型A。
[0069] 第二批次工艺方法同第一批次，规模为50g，所得固体产品，称重，质量为50.75g， 收率为91.5%，纯度为99.8%。产品经XRro检测，即为PCI-32765的晶型A。
[0070] 第=批次工艺方法同第一批次，规模为75g所得固体产品，称重，质量为75.2g，收 率为90.3%，纯度为99.7%。产品经XRPD检测，即为PCI-32765的晶型A。
[0071] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图 如图2,其TGA图如图3。
[0072] 表 1
[0073]
[0074] 实施例2
[00巧]PCI-32765晶型A的制备方法:按下述方法生产S批次的PCI-32765晶型A。
[0076] 1)称取50.1 g PCI-32765游离碱固体，在室溫条件下加入1800血甲醇，预过滤后将 澄清溶液在25~40°C下密封保存待用。
[0077] 2)取1000 mL纯水加入到IOL的夹套结晶蓋内，开启揽拌和溫程序，使体