一种制备奥替拉西钾的方法
【专利摘要】本发明属于化学合成技术领域，具体涉及是一种制备奥替拉西钾的方法。包括如下步骤：将氢氧化钾用水溶解，溶清后降温至0～5℃，加入碘化钾,分批加入尿囊素，搅拌溶解，控温0～5℃滴加溴素,溴素滴加时间为7?11h，滴加完毕，0～5℃搅拌1小时，升温至20～25℃反应18?22h，HPLC检测尿囊素<0.6%，降温至0～5℃，滴加乙酸调节pH至5，过滤，水洗，乙醇洗，干燥得奥替拉西钾。其反应效果好、产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。
【专利说明】
-种制备奥替拉西钟的方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体设及是一种制备奥替拉西钟的方法。
【背景技术】
[0002] 奥替拉西钟化学名1，2,3,4-四氨-2,4-二幾基-1，3,5-Ξ嗦-6-簇酸钟，其结构式 如下：
[0003] 抗癌新药替吉奥组成成分之一，可抑制抗肿瘤药物替加氣的毒负作用。
[0004] 替吉奥是一种氣尿喀晚衍生物口服抗癌剂，它包括替加氣(FT)和W下两类调节 剂:吉美喀晚(CDHP)及奥替拉西(0x0)。其Ξ种组分的作用如下:FT是5-化的前体药物，具有 优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-FudCDHP能够抑制在二氨喀晚脱氨酶作用下 从FT释放出来的5-化的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-化有效深度，从而取 得与5-化持续静脉输注类似的疗效。0x0能够阻断5-化的憐酸化，口服给药之后，0x0在胃肠 组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-化在胃肠道的分布，进而降低5-化毒性的作用。 替吉奥与5-化相比具有W下优势:①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性;②明显减少 药毒性;③给药方便。
[0005] 在日本，替吉奥于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈 部癌症，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临 床应用证明，替吉奥是安全有效的抗癌药物。据统计，日本晚期胃癌的化疗，有80%W上的病 例使用替吉奥，治疗有效率(CR+PR)可达44.6%。
[0006] 文献奥特拉西的合成及光谱测定，2008,16(2): 108-110公开了一种奥替拉西钟的 合成方法，该方法为W尿囊素为原料，水作溶剂，在强碱性条件下滴加漠素，室溫反应，然后 调酸得到奥替拉西钟产品。具体方法为:于化反应瓶中加入lOSOmL蒸馈水，揽拌下分批加入 氨氧化钟275.0g(4. OOmol)，制得约16.6%(w/w)氨氧化钟溶液。冰浴冷却至5~10°C，加入尿 囊素（V)79.0g(0.50mo 1)、舰化钟4. Og (0.024mo 1)(保持内溫《10°C)，揽拌使其大部分溶 解。冰浴冷却至2~5°C，揽拌下滴加液漠160.0g( 1. OOmol)，约4~化。滴毕维持冰浴化，缓缓 升至室溫（约2~化）。室溫（20°C )揽拌2地。WHPLC法检测反应终点，产品（I)保留时间：约 6.7min)。滤除反应液中少量不溶物，得浅黄色溶液。冰浴内溫10~12°C，揽拌下滴加醋酸酸 化，至溶液pH为6，析出大量白色沉淀。冰浴5 °C，揽拌化。抽滤，W冰蒸馈水洗涂滤饼数次，至 洗涂液经硝酸银试液检查呈白色沉淀(漠离子检测呈阴性）。干燥，得白色粉末状固体(1)48 ~50g，收率约50%，1119〉250°(：，纯度>98.0%。运种方法制备奥替拉西钟收率只有50%左右，收 率较低，纯度98%，产品纯度低，不符合药用要求，需要经过精制，才能得到药用的奥替拉西 钟，造成生产成本较高。
【发明内容】
[0007] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种制备奥替拉西钟的方法。该方法反 应效果好、产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。
[0008] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种制备奥替拉西钟的方法，包括如下步骤： 将氨氧化钟用水溶解，溶清后降溫至0~5°C，加入舰化钟，分批加入尿囊素，揽拌溶解， 控溫0~5°C滴加漠素，漠素滴加时间为7-1化，滴加完毕，0~5°C揽拌1小时，升溫至20~25 °C反应18-2化，HPLC检测尿囊素<0.6%，降溫至0~5 °C，滴加乙酸，过滤，水洗，乙醇洗，干燥 得奥替拉西钟。
[0009] 所述HPLC检测尿囊素液相条件为：色谱柱:WatersClS柱（250mmX4.6mm，5皿）；流 动相：甲醇-水（1〇:90);柱溫:35°(：;检测波长:210皿;流速:0.5血.111111-1;进样量：1化1^。5- 6min之间的色谱峰为尿囊素色谱峰。
[0010] 上述的制备高纯度奥替拉西钟的方法中，所述氨氧化钟与水的质量比为1:3-4。
[0011] 上述的制备高纯度奥替拉西钟的方法中，所述舰化钟的用量为氨氧化钟用量的 1.2-1.5%〇
[0012] 上述的制备高纯度奥替拉西钟的方法中，所述漠素滴加时间为化. 上述的制备高纯度奥替拉西钟的方法中，所述漠素与尿囊素的重量比为3.2:0.8-1.0: 1.6-2.0。优选为 3.2:0.9:1.8。
[0013] 上述的制备高纯度奥替拉西钟的方法中，所述反应时间为20h。
[0014] 上述的制备高纯度奥替拉西钟的方法中，所述酸化析晶溫度为0~5°C。
[0015] 本发明的制备高纯度奥替拉西钟的方法，延长漠素的滴加时间，使得两者接触更 充分，更有利于反应，在后处理过程中用冰醋酸调pH至5,可W得到纯度大于99.0%的产品， 且收率在65%-70%。其反应效果好、产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。
[0016] 说明书附图 图1本发明实施例漠素的滴加时间与收率之间的关系图。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，W便本领域的技术人员更了解 本发明，但并不因此限制本发明。
[0018] 本发明实施例中，册LC检测尿囊素液相条件为：色谱柱:WatersClS柱（250mm X 4.6臟，5皿）;流动相：甲醇-水（10:90);柱溫:35°C;检测波长:210皿;流速:0.5血· min-i;进 样量:1化LD5-6min之间的色谱峰为尿囊素色谱峰。
[0019]实施例1 将3.2Kg氨氧化钟用11.化水溶解，溶清后加入20L反应蓋中，降溫至0~5°C，加入46g舰 化钟，分批加入0.化g尿囊素，揽拌溶解，控溫0~5°C滴加1.8kg漠素需化(根据漠素滴加时 间不同，分别作为第1-8组），滴加完毕，0~5°C揽拌1小时，升溫至20~25°C反应20h，HPLC检 测尿囊素<0.6%，降溫至ο~5 °C，滴加乙酸调节抑至5，过滤，3L0~5°C水洗，IL室溫乙醇洗， 室溫鼓风干燥得白色奥替拉西钟结晶固体。所得的奥替拉西钟的重量、收率和纯度见下表 及图1
'。图1为本发明实施例反应溫度与收率的关系图。由图1可知，随着漠素滴加时间的增I 加，奥替拉西钟的收率增加，当漠素滴加时间为9小时，收率可增加到75.2%，之后再延长滴 加时间，收率增加不明显。
[0020] 实施例2 将3.2Kg氨氧化钟用12.化水溶解，溶清后加入20L反应蓋中，降溫至0~5°C，加入4始舰 化钟，分批加入1.0kg尿囊素，揽拌溶解，控溫0~5°C滴力日2.0kg漠素需化，滴加完毕，0~5°C 揽拌1小时，升溫至20~25°C反应20h，HPLC检测尿囊素<0.6%，降溫至0~5°C，滴加乙酸调节 pH至5，过滤，3L0~5°C水洗，1L室溫乙醇洗，室溫鼓风干燥得白色结晶固体928.36g，收率 75.21%，纯度 99.6%。
[0021] 实施例3 将3.2Kg氨氧化钟用9.化水溶解，溶清后加入20L反应蓋中，降溫至0~5°C，加入3始舰 化钟，分批加入0.8kg尿囊素，揽拌溶解，控溫0~5°C滴力日1.6kg漠素需化，滴加完毕，0~5°C 揽拌1小时，升溫至20~25°C反应20h，HPLC检测尿囊素<0.6%，降溫至0~5°C，滴加乙酸调节 pH至5，过滤，3L0~5 °C水洗，1L室溫乙醇洗，室溫鼓风干燥得白色结晶固体712.07g，收率 72.1%，纯度大于99.8〇/〇。
【主权项】
1. 一种制备奥替拉西钾的方法，包括如下步骤： 将氢氧化钾用水溶解，溶清后降温至0~5°C，加入碘化钾，分批加入尿囊素，搅拌溶解， 控温0~5°C滴加溴素，溴素滴加时间为7-llh，滴加完毕，0~5°C搅拌1小时，升温至20~25 °C反应18-22h，HPLC检测尿囊素〈0.6%，降温至0~5°C，滴加乙酸调节pH至5，过滤，水洗，乙 醇洗，干燥得奥替拉西钾。2. 根据权利要求1所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述氢氧化钾与 水的质量比为1:3-4。3. 根据权利要求1所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述碘化钾的用 量为氢氧化钾用量的1.2-1.5%。4. 根据权利要求1所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述溴素滴加时 间为9h。5. 根据权利要求1所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述溴素与尿囊 素的重量比为3 · 2:0 · 8-1 · 0:1 · 6-2 · 0。6. 根据权利要求5所述的制备高纯度奥替拉西钾的方法，其特征在于，所述溴素与尿囊 素的重量比为3.2:0.9:1.8。7. 根据权利要求1所述的制备高纯度碘化钾的方法，其特征在于，所述反应时间为20h。8. 根据权利要求1所述的制备高纯度碘化钾的方法，其特征在于，所述酸化析晶温度为 0~5。。。
【文档编号】C07D251/20GK106083750SQ201610511813
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月4日
【发明人】马居良, 郭明, 刘怀振
【申请人】山东川成医药股份有限公司