哌罗匹隆的制备方法
【专利说明】脈罗匹隆的制备方法 发明领域
[0001] 本发明设及赃罗匹隆的制备方法。 发明背景
[0002] 盐酸赃罗匹隆（Perospirone),CAS登录号：150915-41-6,其化学名为顺一N-H-{4-(1，2 -苯并异嚷挫一3-)-1-赃嗦}下基}环己一1,2-二甲酯亚胺盐酸二水合物，是 第二代抗精神病药，是W减轻锥体外系不良反应及改善精神分裂症的阴性症状为目的而开 发的药物。与第一代药物比较，盐酸赃罗匹隆的药理机制有所不同，具有抗多己胺(D2)和抗 5-径色胺(5-HT2)作用，即所谓的5-径色胺-多己胺括抗剂(SDA)，治疗作用更广泛，安全性 和耐受性更好。赃罗匹隆结构式如下所示：
[0003]
[0004] 1990)和日本专利公开化OKAI) 第12317
[0005]
[0006] 巧赃罗匹隆的路线如下所示：
[0007] 12 该方法反应溶剂较复杂，不利于回收利用;且反应中间体不可W直接利用，需纯化 处理;反应结束后分离，结晶，纯化过程较复杂。 2 (2)专利号肝06220052的专利合成赃罗匹隆的路线如下所示：
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[0011] 该反应的中间体较难制备，生产成本偏高，且该反应产物收率不高。
[0012] 从赃罗匹隆结构可看出，赃罗匹隆由通过连接基连接的3-(1-赃嗦基)-1,2-苯并 异嚷挫部分和顺环己二甲醋亚胺部分组成，所述连接基由四个亚甲基组成。连接基在最终 产品内的中屯、位置，与3-(1-赃嗦基)-1,2-苯并异嚷挫和顺环己二甲醋亚胺部分上的官能 柄连接，有力地表明在有两个潜在离去基的连接末端处发生逐步的双亲核取代。流程（I)示 出了双亲核取代反应的一种可能顺序，其中3-(1-赃嗦基)-1,2-苯并异嚷挫首先与连接基 反应，形成中间体，接着中间体与顺环己二甲醋亚胺反应，形成赃罗匹隆。
[0013] 流賴（T)
[0014]
[0015] 流程（E)说明了双亲核取代反应的另一可能顺序，其中顺环己二甲醋亚胺先与连 接基反应，形成中间体，接着中间体与3-( 1-赃嗦基)-1，2-苯并异嚷挫反应，形成赃罗匹隆。 [0016]流程（n)
[0017]
[0018] 在文献报道的赃罗匹隆的合成中，大多数路线都遵照流程（E)的方法，其中，中间 体的制备较关键。但该流程中的中间体较难制备，副产物多且不易纯化，也造成最终产物难 W纯化、收率低。
【发明内容】
[0019] 本发明公开了一种生产赃罗匹隆的方法，该方法包括：
[0020] 任意一种式I所示的阳离子的季螺锭盐或碱，
[0021]
[0022]
[0023]
[0024] ^基的离去基之一的净电荷为-I 的阴离 T选自净电荷为-1或更大的大阴 离子基 ^面素为氯、漠和舰。所述横酸根 选自甲
[0025] 挫与连接基反应，W便产生新型 的季螺 垃，产生赃罗匹隆，其中n为6,运 取决于
[0026] 1234567 优选实施方案详细说明 2 W下是根据发明制备赃罗匹隆的优选方法的详细说明。 3 如上所述，在本发明方法中的起始材料是具有W上化学式的3-(1-赃嗦基)-1,2-苯并异嚷挫。3-(1-赃嗦基)-1,2-苯并异嚷挫可商购获得或由可商购的试剂制备。本发明方 法的第一步改进了季螺锭盐或碱的制备方法. 4 W下是根据本发明方法所使用的特别优选的季螺锭盐或碱的结构 5
[0031]
6 此结构中的阴离子表示为X-，它是来自于连接基的离去基之一的、净电荷为-1的 阴离子。要理解，季螺锭盐或碱中的阴离子不限于r，并可选自净电荷为-1或更大的大阴离 子基团。所述的X为面素、横酸基或径基;所述面素为氯、漠和舰。所述横酸根选自甲横酸根、 对甲基苯横酸根或苯横酸根。 7 由于该中间体物性为一种粘稠状的物质，故不好分离纯化该中间体。可干燥通式 的季螺锭盐或碱，并且它包括有机或无机盐的混合物。该混合物可W直接在本发明方法的 第二步中使用。
[0034] 本发明方法的第二步包括使季螺锭盐或碱与顺环己二甲醋亚胺反应，从而产生如 流程（I)所示的化学式的赃罗匹隆。通过碱使顺环己二甲醋亚胺去质子化，所述碱可由本发 明方法的第一步中获得或者可在第二步过程中添加。优选地，碱是与本发明方法第一步中 一样的碳酸盐或碳酸氨盐。相对于季螺锭盐或碱，顺环己二甲醋亚胺优选W化学计量的用 量存在于反应混合物内，且典型地W约1.25摩尔当量的用量存在。
[0035] 第二步中使用的溶剂优选自极性非质子溶剂和非极性溶剂中的一种或多种成分。 极性非质子溶剂的优选自二甲基亚讽(DMSO)，二甲基甲酯胺（DMF) ,1-甲基-2-化咯烧酬 (NMP)，六甲基憐酷胺(HMPA)，六甲基S憐酷胺化MPT)，聚乙二醇400。优选的非极性溶剂包 括：（MEK)下酬，甲基异下基酬（MIBK)，甲苯和二甲苯。特别优选的溶剂为甲基异下基酬 (Mra)O
[0036] 第二步的反应溫度范围70°C-13(rC，并优选约120°C。反应时间范围为1-25小时， 优选约7小时。
[0037] 有益技术效果:本发明避免了烧化中间体，具有工艺简单，原料易得，适宜工业化 生产，产品收率纯度高等优点。 具体实施例
[0038] 现在通过参考一下具体的非限制性实施例说明本发明。所述的实施例不用于限制 本发明的范围。
[0039] 实施例1
[0040] 制备8-(1,2-苯并异嚷挫)-8-氮杂-5-氮鐵螺[4,引癸烧碱
[0041]
[0042] 向含有3-(1-赃嗦基）-1,2-苯并异嚷挫盐酸盐（100g)和碳酸钟（136g)的乙腊 (800ml)悬浮液中添加1,4-二漠下烧(IlOg)。在剧烈揽拌下回流10小时所得混合物，压蒸除 溶剂乙腊，蒸净后向反应液中加入水（100mL)及甲苯(300ml)，揽拌下将产物混合物进行打 散，揽拌下进行回流分水操作，水除净后，冷却降溫，过滤该悬浮液，得白色有机盐与无机盐 混合物形式的粗季螺锭碱(280g)。
[0043] 实施例2
[0044] 制备8-(1,2-苯并异嚷挫)-8-氮杂-5-氮鐵螺[4,引癸烧碱
[0045]
[0046] 向含有3-(1-赃嗦基）-1,2-苯并异嚷挫盐酸盐（100g)和碳酸钟（136g)的乙腊 (800ml)悬浮液中添加1-氯-4-漠下烧(88g)。在剧烈揽拌下回流10小时所得混合物，压蒸除 溶剂乙腊，蒸净后向反应液中加入水（100mL)及甲苯(300ml)，揽拌下将产物混合物进行打 散，揽拌下进行回流分水操作，水除净后，冷却降溫，过滤该悬浮液，得白色有机盐与无机盐 混合物形式的粗季螺锭碱(267g)。
[0047] 实施例3
[004引制备8-(1,2-苯并异嚷挫)-8-氮杂-5-氮鐵螺[4,引癸烧碱
[0049]
[0050] 向含有3-(1-赃嗦基）-1,2-苯并异嚷挫盐酸盐（100g)和碳酸钟（136g)的乙腊 (800ml)悬浮液中添加1,4-下二醇二甲横酸醋（Illg)。在剧烈揽拌下回流10小时所得混合 物。减压蒸除溶剂乙腊，蒸净后向反应液中加入水(100mL)及甲苯(300ml)，揽拌下将产物混 合物进行打散，揽拌下进行回流分水操作，水除净后，冷却降溫，过滤该悬浮液，得白色有机 盐与无机