盐混合物形式的粗季螺锭碱(272g)。
[005。 Ih NMR:S8.20-8.17(m，lH)，7.64-7.60(t，2H)，7.51-7.47(d，lH)，3.81(t，4H), 3.70-3.68(t,4H),2.51(t,4H),2.13-2.10(t,4H).
[0化2] 实施例4
[0053] 制备脈毋阳隆
[0化4]
[0055] 向实施例1的粗季螺锭碱混合物(280g)在MI服(1272ml)的悬浮液中添加顺环己二 甲醋亚胺(84.Sg)。在剧烈揽拌下回流7小时所得的混合物，然后蒸除MIBK，注意反应体系内 溫不要高于135°C，高于135°C后W减压蒸馈方式去除MIBK，除净MIBK后，将反应液进行沸水 水煮5-10分钟，然后降溫过滤，反复此操作2-3次，W去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后 向剩余物质中加入乙醇(400ml)，20°C-40°C条件下，通氯化氨气体30分钟，至饱和，然后回 流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析出时，降溫冷却，待结晶析出，得粗品160g。该析出 物可用95%乙醇进行重结晶，重结晶后得白色针状的赃罗匹隆盐酸盐（126g)。产品总收率 为66.77%。
[0056] 表1在相同溶剂、时间，不同溫度下制备脈罗匹隆的产率(原料如实例1)
[0化7]
[0化引
[0059] 从上表中可W看出，该反应随着反应溫度的升高产率也随之提高，溫度在达到反 应体系回流溫度时产率达66.77 %，液相纯度99.8 %。
[0060] 实施例5
[0061 ] 制备赃罗匹隆
[0062] 向实施例1的粗季螺锭碱混合物(280g)在MI服(1272ml)的悬浮液中添加顺环己二 甲醋亚胺(84. Sg)。在剧烈揽拌下进行回流分水，反应体系中水处理净后，将反应体系溫度 降低至50°C-60°C，称取DMAC(181 g)投入反应液中，继续升溫进行回流7-10小时。反应结束 后蒸除MIBK及DMAC，注意反应体系内溫不要高于135°C，高于135°C后W减压蒸馈方式去除 MIBK及DMAC，除净后，将反应液进行沸水水煮5-10分钟，然后降溫过滤，反复此操作2-3次， W去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后向剩余物质中加入乙醇(400ml )，20°C-40°C条件 下，通氯化氨气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析出时，降 溫冷却，待结晶析出，得粗品175g。该析出物可用95%乙醇进行重结晶，重结晶后得白色针 状的赃罗匹隆盐酸盐(134g)。产品总收率为69.95%，液相纯度99.85%。
[0063] 实施例6
[0064] 制备赃罗匹隆
[0065] 向实施例1的粗季螺锭碱混合物(280g)在甲苯（1200ml)的悬浮液中添加顺环己二 甲醋亚胺(84.Sg)及聚乙二醇400(l〇〇ml)。在剧烈揽拌下进行回流8-9小时。反应结束后蒸 除甲苯及聚乙二醇400,注意反应体系内溫不要高于135°C，高于135°C后W减压蒸馈方式去 除甲苯及聚乙二醇400,除净后，将反应液进行沸水水煮5-10分钟，然后降溫过滤，反复此操 作2-3次，W去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后向剩余物质中加入乙醇(400ml)，20°C-40°C条件下，通氯化氨气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析 出时，降溫冷却，待结晶析出，得粗品155g。该析出物可用95%乙醇进行重结晶，重结晶后得 白色针状的赃罗匹隆盐酸盐(121 g)。产品总收率为63.17 %，液相纯度99.95 %。
[0066] 实施例7
[0067] 制备赃罗匹隆
[0068] 向实施例2的粗季螺锭碱混合物(267g)在甲苯（1200ml)的悬浮液中添加顺环己二 甲醋亚胺(84.Sg)及聚乙二醇400(l〇〇ml)。在剧烈揽拌下进行回流8-9小时。反应结束后蒸 除甲苯及聚乙二醇400,注意反应体系内溫不要高于135°C，高于135°C后W减压蒸馈方式去 除甲苯及聚乙二醇400,除净后，将反应液进行沸水水煮5-10分钟，然后降溫过滤，反复此操 作2-3次，W去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后向剩余物质中加入乙醇(400ml)，20°C-40°C条件下，通氯化氨气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析 出时，降溫冷却，待结晶析出，得粗品147g。该析出物可用95%乙醇进行重结晶，重结晶后得 白色针状的赃罗匹隆盐酸盐(119g)。产品总收率为61.15 %，液相纯度99.94 %。
[0069] 实施例8
[0070] 制备赃罗匹隆
[0071] 向实施例3的粗季螺锭碱混合物(272g)在甲苯（1200ml)的悬浮液中添加顺环己二 甲醋亚胺(84.Sg)及聚乙二醇400(l〇〇ml)。在剧烈揽拌下进行回流8-9小时。反应结束后蒸 除甲苯及聚乙二醇400,注意反应体系内溫不要高于135°C，高于135°C后W减压蒸馈方式去 除甲苯及聚乙二醇400,除净后，将反应液进行沸水水煮5-10分钟，然后降溫过滤，反复此操 作2-3次，W去除反应产物中夹杂的无机盐类。之后向剩余物质中加入乙醇(400ml)，20°C-40°C条件下，通氯化氨气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析 出时，降溫冷却，待结晶析出，得粗品159g。该析出物可用95%乙醇进行重结晶，重结晶后得 白色针状的赃罗匹隆盐酸盐（124.7g)。产品总收率为64.13%。
【主权项】
1. 一种制备哌罗匹隆的方法，该方法包括： 在有机溶剂中，式I所示的阳离子的季螺铵盐或碱：与顺环己二甲酯亚胺反应，产生哌罗匹隆：2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的Γ为卤离子、磺酸基或羟基。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述卤素为氯、溴和碘。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述磺酸根选自甲磺酸根、对甲基苯磺酸 根或苯磺酸根。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为极性非质子溶剂或非极 性溶剂中的一种或几种。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的极性非质子溶剂选自二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、六甲基三磷酰胺、聚乙二醇400中的一 种或几种。7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自丁酮、甲基异丁基 酮、甲苯或二甲苯中的一种或几种。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为50°C-130°C，优选 70°C-120°C。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，顺环己二甲酯亚胺的用量与式I的摩尔比 为1.5~1. : 1，优选1.25:1;反应时间为1-25小时，优选6-9个小时，最优选7个小时。10. -种如式III所示的化合物：
【专利摘要】本发明公开了制备哌罗匹隆的新方法，式I与顺环己二甲酯亚胺反应，产生哌罗匹隆,该方法避免了烷化中间体，具有工艺简单，原料易得，适宜工业化生产，产品收率和纯度均高等优点。
【IPC分类】C07D487/10, C07D417/12
【公开号】CN105669665
【申请号】CN201610147146
【发明人】毕海东, 张译芳
【申请人】烟台贝森医药科技有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月15日