一种阿法替尼的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物精制技术领域，具体设及一种阿法替尼的精制方法。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼(Afatinib),化学名为N-[4-[(3-氯-4-氣苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氨- 3-巧喃基]氧基]-6-哇挫嘟基]-4-(二甲基氨基）-2-下締酷胺。阿法替尼的结构式如下式 (A)所示：
[0003]
[0004] 阿法替尼二马来酸盐于2013年在美国批准用于治疗伴有表皮生长因子受体 化GFR)外显子19缺失或外显子2UL858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)治疗，商 品名为Gi Iotr if?。本品种是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的一种不可逆的表皮生 长因子受体化GFR)和人体表皮生长因子受体2化ER-2)双重酪氨酸激酶(TK)的不可逆抑制 剂。2003094921
[0005] 专利文献"Utilization of inhibitors of EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prost曰tic hyperpl曰si曰（bph)/prost曰tic hype;rt;rophy"(文献号 W003094921A2,公开日 2003 年 11 月 20 日）、"Method for !"he Production of Amino Crotonyl Compounds" (W02005037824A2,公开日2005年4月28日）、 ('Process for Preparing Aminocrotony I amino-subs tituted quinazo line derivatives"(文献号W02007085638A1，公开日2007年8月2日）等文献记载了阿法替尼的合 成方法，文献"阿法替尼的制备方法'（许学农等，CN103242303B，公开日2013年8月14日）对 阿法替尼的合成方法进行了相关改进。
[0006] 事实上，采用上述运些合成方法得到的阿法替尼粗品中含有多种杂质，如R型构型 光学异构体、Z构型顺反异构体、水解杂质、脱面杂质、氧化杂质等，若W运样的阿法替尼粗 品制备阿法替尼二马来酸盐，所制得的二马来酸盐达不到临床使用要求。因此需要对阿法 替尼粗品进行精制。
[0007] 针对阿法替尼粗品的精制，总体上，现有技术主要W乙醇、乙腊等单一溶剂进行重 结晶，或乙酸乙醋/甲基环己烧、乙酸乙醋/正庚烧、二氯甲烧/正庚烧等混合溶剂进行重结 晶除去合成反应过程中生成的杂质，其精制收率在80-90%范围；并且，采用现有的精制方 法难W将降解杂质H的含量降低至0.1 % W下，使得后续制备的阿法替尼二马来酸盐达不到 药用的要求。中国专利申请"一种结晶除杂方法"（CN104402872A，公开日2015年3月11日）公 开了一种阿法替尼的结晶纯化方法，该方法披露了对顺式异构体杂质采用单一溶剂乙酸异 下醋进行重结晶，获得的产物纯度高，但未对制备工艺过程中最容易产生的降解脱除二甲 胺生成的径基化杂质H(如式(B)所示)的去除情况进行考察及说明。
[000引
【发明内容】
[0009] 针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的是提供一种阿法替尼的精制方法，该 方法工艺简单，易于操作，除杂效果好，成本低。
[0010] 为达到W上目的，本发明采用的技术方案是:一种阿法替尼的精制方法，其包括顺 次进行的W下步骤：
[ocm] 1)将阿法替尼粗品加入到醇和丙酬的混合溶剂中，加热并揽拌，使阿法替尼粗品 完全溶解；
[0012] 2)在保溫条件下，向步骤1)的混合物中加入甲基叔下基酸，揽拌使混合均匀；
[0013] 3)使步骤2)的混合物降溫至析出晶体，同时揽拌；
[0014] 4)对步骤3)得到的晶体进行抽滤，干燥，得到精制后的阿法替尼制品。
[001引进一步，步骤1)中，阿法替尼粗品与醇的混合比例为Ig: (l-2)mL，醇与丙酬的体积 比为1:(1-2)。优选情况下，阿法替尼粗品与醇的混合比例为Ig: ImL,醇与丙酬的体积比为 1:1。
[0016] 再进一步，所述醇类选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
[0017] 更进一步，所述醇类为甲醇。
[0018] 进一步，步骤1)中，阿法替尼粗品的溶解溫度为40-55°C，优选50°C。
[0019] 进一步，步骤2)中，所加入的甲基叔下基酸的体积为步骤1)的混合物的体积的5-12倍。
[0020] 再进一步，步骤3)中，降溫至20-30°C，优选为25°C，使混合物析出晶体。20-30°C析 出晶体的时间不少于2小时，优选为2-3小时。
[0021] 本发明提供的阿法替尼的精制方法，其工艺简单，易于操作，除杂效果好，成本低； 且精制后得到阿法替尼产品纯度高达99.Owt% W上，最大单体杂质含量小于O.lwt%，总杂 质含量小于1. Owt %，杂质含量极低。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步描述。
[0023] 参考实施例
[0024] 本参考实施例用于说明阿法替尼粗品的制备方法。具体步骤如下：
[002引 a.将幾基二咪挫6.49kg加至15. OL四氨巧喃中，揽拌，升溫至40± 2°C，滴加二乙基 憐乙酸7.85kg和四氨巧喃7.化溶液，滴毕，35-40°C保溫揽拌0.5-化，得到溶液A，备用；
[00%] b.将N-4-(3-氯-4-氣苯基）-7-[[(3S)-四氨-3-巧喃基]氧基]-4,6-哇挫嘟二胺 7.5kg加至30.化四氨巧喃中，升溫至0 ± 2°C，加入预先制备的溶液A; 30 ± 2°C保溫揽拌化， 反应完毕，加入甲基叔下基酸75.0L，室溫揽拌析晶过夜，离屯、，使用四氨巧喃/甲基叔下基 酸混合溶液（1:1)20L、纯化水20.OL依次淋洗固体，干燥得到（S)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氣苯基)氨基)-7-((四氨-3-巧喃基)氧基)-6-哇挫嘟基)氨基)-2-幾基乙基)憐酸醋白色固 体7.48kg(纯度98.860%，最大未知单体杂质含量0.522%，总杂质含量1.140% );
[0027] C.将步骤b制得的（S)-二乙基(2-( (4-( (3-氯-4-氣苯基)氨基)-7-((四氨-3-巧喃 基)氧基)-6-哇挫嘟基)氨基)-2-幾基乙基)