专利名称：一种卡奈替尼的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种卡奈替尼的制备方法。
背景技术：
卡奈替尼(Canertinib，I)，化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4_吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉，是由美国辉瑞公司和华纳兰伯特公司联合研发的一种不可逆的表皮生长因子受体(pan-ErbB)选择性抑制剂，它能够结合到ErbB家族所有成员细胞膜表面的三磷酸腺苷结合位点，从而抑制这些受体的活化及其下游有丝分裂信号转导通路。临床研究表明本品具有良好的耐受性，可以有效治疗复发转移性乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤，与多种抗肿瘤药联用均可表现出协同作用。
权利要求
1.一种卡奈替尼的制备方法，所述卡奈替尼的化学名为4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(I)
2.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的原料7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基-3，4- 二氢喹唑啉-4-酮(IV)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1: 1-2。
3.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的缩合剂为N, N, - 二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N, N' - 二异丙基碳二亚胺、1-轻基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐。
4.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、I，5- 二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、I，8- 二氮杂双环[5.4.0] - -j^一 -7-烯或 I，4_ 二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
5.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
6.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的温度为0-120。。。
全文摘要
本发明揭示了一种卡奈替尼(Canertinib，I)的制备方法，包括如下步骤6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇发生醚化反应生成6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)，化合物(III)与丙烯酸或丙烯酰氯进行酰化反应生成7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)，该化合物(IV)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得卡奈替尼(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。
文档编号C07D239/94GK103242244SQ20131018064
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月16日 优先权日2013年5月16日
发明者许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农