专利名称：阿法替尼的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。
背景技术：
阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。阿法替尼(△€&^11让，1)，化学名为4-[(3-氯-4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N-二甲基氨基)-1_氧代-2- 丁烯-I-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。
权利要求
1.一种阿法替尼的制备方法，所述阿法替尼的化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N- 二甲基氨基)-1-氧代-2- 丁烯-I-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉⑴，
2.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述醚化反应的促进剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二对氯苄基、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二羧酰胺、N，N，N'，N'-四异丙基偶氮二羧酰胺或偶氮二甲酰二哌啶。
3.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述醚化反应的促进剂为三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或氰基亚甲基三丁基正膦。
4.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述酰化反应的原料，4-氯-6-氨基-7-[⑶-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)与4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯的投料摩尔比为I : 1-2。
5.根据权利要求4所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
6.根据权利要求I所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的原料4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-I-基]氨基}_7_[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为I : 1-2。
7.根据权利要求6所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
8.根据权利要求6所述阿法替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2，-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
全文摘要
本发明揭示了一种阿法替尼(Afatinib，I)的制备方法，包括如下步骤4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)，该化合物(III)与4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成4-氯-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)，化合物(IV)与4-氟-3-氯苯胺进行缩合反应制得阿法替尼(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。
文档编号C07D405/12GK103242303SQ201310182778
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月16日 优先权日2013年5月16日
发明者许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农