一种缬沙坦的精制方法
【专利摘要】本发明提供了一种缬沙坦的精制方法，该方法包括以下步骤：将异构体含量0.1～1.0％的缬沙坦溶于二氯甲烷?乙酸乙酯溶剂体系或二氯甲烷溶剂体系中，升温至回流使缬沙坦全部溶解，再缓慢降温、析晶、过滤、烘干，得到高纯度的缬沙坦精品。本发明提供精制方法与传统精制法相比，不仅能够将缬沙坦的异构体含量由0.1～1.0％降低至N.D，所得缬沙坦色谱纯度高于99.9％，且所有溶剂残留在较短时间内即可烘干至检测限以下，其放大过程稳定，工艺可重复性强，操作简单，成本低等，非常适合工业化生产。
【专利说明】
一种缬沙坦的精制方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药化学技术领域，涉及一种适合缬沙坦工业化放大生产的精制方 法。
【背景技术】
[0002] 缬沙坦(化学名:N-(1-戊酰基)-N-[[2 ' -(IH-四氮唑-5-基）[1，Γ -联苯基]-4-基] 甲基]-L-缬氨酸），由诺华公司(Novatis)开发，1996年7月1日首先在德国获准上市，是第二 个获准用于临床治疗高血压的非肽类血管紧张素 II(A-TII)I型受体拮抗剂，可用于各种类 型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。
[0003] 缬沙坦结构具有手性中心，在精制纯化过程，缬沙坦在溶剂中加热溶清条件下，其 手型中心容易消旋化，生成D型缬沙坦异构体(EP药典杂质A)，导致精制品缬沙坦光学纯度 有所路
[000
[0005] 目前关于去除D型缬沙坦异构体，现有专利报道大多采用单纯酯溶剂或混合性醇 酯溶剂对缬沙坦进行反复精制，使用该类精制方法缺点是，经生产放大后，缬沙坦随精制溶 清及烘干过程时间延长，其D型缬沙坦异构体不断增大，对去除D型缬沙坦异构体十分不利， 且烘干时间长，残留溶剂较高，不适合高标准缬沙坦的工业化生产。
[0006] 专利CN201319407962介绍了一种去除D型缬沙坦异构体的精制方法，采用醇溶剂-酯溶剂体系对缬沙坦进行精制，
【申请人】对该专利进行实验重复，实验结果并不理想，D型异 构体在溶清和烘干过程不可避免的产生增大现象，放大后，D型异构体增大现象尤为明显， 精制数次后，D型异构体仅能控制在0.1%以上，无法达到异构体几乎检测不出的高标准要 求。
[0007] 因此，急待研发一种缴沙坦精制工艺，有效解决缴沙坦精制生广放大过程中的异 构体升高及烘干效率低下的问题，同时满足日趋严格的高标准缬沙坦的市场需求。
【发明内容】
[0008] 为解决上述问题，本发明提供一种产品纯度高、重复性好、适合工业化放大生产的 缬沙坦精制方法，得到高纯度的缬沙坦(式I)。
[0009]
[0010] 本友明提供的扠木万案如卜：
[0011] 将D型缬沙坦异构体含量0.1~1.0%的缬沙坦溶于二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂体系 或二氯甲烷溶剂体系中，升温至回流使缬沙坦成品全部溶解，再缓慢降温、析晶、过滤、烘 干，得到高纯度的缬沙坦。
[0012] 所用搅拌设备选用本领域具有搅拌效果的缬沙坦结晶釜即可。
[00?3]为进一步提尚缴沙坦质量，同时提尚收率，作为优选的方案，其中：
[0014] 所述二氯甲烷溶剂用量为：二氯甲烷与缬沙坦质量比为18~40:1，进一步优选为 质量比22~28:1。
[0015] 所述乙酸乙酯溶剂用量为：乙酸乙酯与缬沙坦质量比为0~5:1，进一步优选为质 量比0.5:1。
[0016] 所述溶解缬沙坦的温度为39~44°C，进一步优选为40°C。
[0017]所述缬沙坦析晶最终温度为-10~30°C，进一步优选为0~10°C。
[0018]所述烘干可选择常用的烘干方式进行烘干，进一步优选为真空减压干燥方式。 [0019]所述烘干初始温度为不高于50°C，进一步优选为35°C减压烘干。
[0020] 本发明所得的缬沙坦质量远高于中国药典的标准，使用本发明工艺，缬沙坦在溶 解及烘干过程中的工艺温度较低，最大限度的避免工艺过程中D型异构体的转化，使烘干后 所得产品中D型缬沙坦异构体为N.D，且所有溶剂残留几乎检测不出来，所得缬沙坦HPLC纯 度大于99.9%，单杂可控制0.05%以下，精制收率达到80%左右。
【具体实施方式】
[0021] 以下实施例为对本发明进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。
[0022] 实施例中所用的缬沙坦参考专利CN101270096实施例1制备得到的，所得缬沙坦中 D型缬沙坦含量0.1~1.0 %，色谱纯度99.1 %，单杂0.08%，乙酸乙酯溶残< 3500ppm，其余 指标符合EP药典标准。
[0023] 实施例1:
[0024] 向1000L反应釜中抽入800kg二氯甲烷、120kg乙酸乙酯，将40kg缬沙坦(D型缬沙坦 异构体含量:0.7%)投入反应釜中，升温至41°C回流，待其完全溶清后，压滤至缬沙坦结晶 专用釜，搅拌，缓慢降温至10~20°C，甩滤离心，40°C减压干燥30小时，得缬沙坦31.7kg，精 制收率79.3 %，色谱纯度99.97 %，D型缬沙坦异构体N. D，二氯甲烷溶剂残留< L0Q(LOQ标准 < 20ppm)，乙酸乙酯溶剂残留< 200ppm。
[0025] 实施例2:
[0026] 向1000L反应釜中抽入1000kg二氯甲烷，将40kg缬沙坦(D型缬沙坦异构体含量： 0.5%)投入反应釜中，升温至40°C回流，待其完全溶清后，压滤至缬沙坦结晶专用釜，搅拌， 缓慢降温至〇~5°C，甩滤离心，40°C减压干燥20小时，得缬沙坦32.6kg，精制收率81.5 %，色 谱纯度99.98%，D型缬沙坦异构体N.D，二氯甲烷溶剂残留< LOQ(U)Q标准< 20ppm)，乙酸乙 酯溶剂残留< LOQ(U)Q标准< 20ppm)。
[0027] 实施例3:
[0028] 向1000L反应釜中抽入1400kg二氯甲烷、20kg乙酸乙酯，将40kg缬沙坦(D型缬沙坦 异构体含量:0.4%)投入反应釜中，升温至42°C回流，待其完全溶清后，压滤至缬沙坦结晶 专用釜，搅拌，缓慢降温至-5~(TC，甩滤离心，40°C减压干燥25小时，得缬沙坦33.3kg，精制 收率83.2 %，色谱纯度99.98%，D型缬沙坦异构体N. D，二氯甲烷溶剂残留< LOQ(U)Q标准< 20ppm)，乙酸乙酯溶剂残留< 200ppm。
[0029]本发明有关物质(色谱纯度)和D型缬沙坦异构体检测方法均为现有技术。
【主权项】
1. 一种缬沙坦的精制方法，其特征在于该方法为将异构体含量0.1~1. ο %的缬沙坦溶 于二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂体系或二氯甲烷溶剂体系中，升温回流使缬沙坦成品全部溶解， 再缓慢降温析晶、过滤、烘干，得到高纯度的缬沙坦精品。2. 根据权利要求1所述缬沙坦的精制方法，其特征在于所述二氯甲烷用量与缬沙坦用 量的质量比为18~40:1。3. 根据权利要求2所述缬沙坦的精制方法，其特征在于所述二氯甲烷用量与缬沙坦用 量的质量比为22~28:1。4. 根据权利要求1所述缬沙坦的精制方法，其特征在于所述乙酸乙酯用量与缬沙坦用 量的质量比为〇~5:1。5. 根据权利要求4所述缬沙坦的精制方法，其特征在于所述乙酸乙酯用量与缬沙坦用 量的质量比为0.5:1。6. 根据权利要求1所述缬沙坦的精制方法，其特征在于所述所述溶解缬沙坦的温度为 39~44°C，优选为40°C。7. 根据权利要求1所述缬沙坦的精制方法，其特征在于所述缬沙坦析晶最终温度为-10 ~30°C，优选为0~10°C。8. 根据权利要求1所述缬沙坦的精制方法，其特征在于烘干缬沙坦精品初始温度不得 高于50°C，优选为35°C。9. 根据权利要求1所述缬沙坦的精制方法，其特征在于烘干方式选择真空减压干燥方 式。
【文档编号】C07D257/04GK105859646SQ201610395408
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年6月6日
【发明人】周燕宝, 高雨, 张文灵, 王鹏
【申请人】浙江华海药业股份有限公司