一种缬沙坦的精制方法
【专利摘要】本发明提供了一种缬沙坦精制的方法，该方法包括以下步骤：(1)将缬沙坦粗品溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂选自：酯类溶剂，甲苯，二氯甲烷任意之一；(2)向步骤(1)中的溶清液中加入无机碱水溶液搅拌，分层，收集水层；(3)向步骤(2)中的水层中加入醇类溶剂，搅拌；加入盐酸，降温、析晶、过滤。本发明提供的方法操作简便、成本相对经济、环境友好、且获得的产品质量好(收率≥80％，纯度≥99.8％，光学异构体≤1.0％)，能够满足制药领域对高质量中间体的要求。
【专利说明】
一种缬沙坦的精制方法
技术领域
[0001 ]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种缬沙坦工业化结晶方法。
[0002]发明背景
[0003]缬沙坦是由诺华开发的抗血压药，1996年首先在德国上市，缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，主要通过阻断血管紧张素II与ATl受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，同时也抑制血管紧张素II引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用。
[0004]现有公开技术中关于缬沙坦精制主流方式主要有三种:
[0005]方法一:单一溶剂结晶法，W02004026847、US7199144中公开以单一酯类溶剂溶解缬沙坦粗品，再降温结晶、过滤、烘干得到缬沙坦。使用该方法提纯效果差，需要多次重结晶，收率低、成本高不利于工业化放大生产；
[0006]方法二:混合溶剂结晶法，W02012016969A1中公开以正溶剂溶解缬沙坦粗品，再加入反溶剂，降温结晶、过滤、烘干得到缬沙坦。使用该方法得到的缬沙坦质量较好，但是使用到了混合溶剂，溶剂回收较难、成本高；
[0007]方法三:成盐纯化法，W02007069271中公开以酯类溶剂溶解缬沙坦，再加入无机碱成盐纯化、过滤、重新酸化、浓缩、析晶、过滤得到缬沙坦。使用该方法提纯效果较好，但需要两次结晶，且收率偏低、成本高不利于工业化放大生产。
【发明内容】
[0008]本发明主要针对方法三做了进一步的改进，提供了一种成本相对较低，环境友好，操作简便的缬沙坦结晶方法，生产的缬沙坦质量符合药典要求。
[0009]更具体而言，本发明提供了一种缬沙坦精制的方法，包括以下步骤:
[0010](I)将缬沙坦粗品溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂为酯类溶剂，甲苯，二氯甲烷任意之一；
[0011](2)向步骤(I)中的溶清液中加入无机碱水溶液搅拌，分层，收集水层；
[0012](3)向步骤(2)中的水层中加入醇类溶剂，搅拌。加入一定量的盐酸，降温、析晶、过滤;所述的降温温度为-5?10°C，优选O?10°C。
[0013]步骤(I)所述酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯正丙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯、醋酸丁酯。
[0014]步骤(I)所述有机溶剂的体积用量与缴沙坦粗品质量比为2:1?8:1 (v/m)。
[0015]步骤(2)所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的一种或多种，优选氢氧化钾、氢氧化钙。
[0016]步骤(2)所述无机碱水溶液质量分数为1%?30%，优选为2%?15%。
[0017]步骤(2)所述无机碱用量与缬沙坦粗品摩尔数比(η/η)为0.5:1?4:1，优选为0.5:1 ?2:1。
[0018]步骤(3)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苄醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇。
[0019]步骤(3)所述醇类溶剂体积用量与缬沙坦粗品质量比为(v/m)为0.1:1?2:1，优选为0.1:1?1:1。
[0020]步骤(3)所述盐酸用量以pH为准，pH调至0.5?3.5，优选1.5?2.5。
[0021]步骤(3)所述降温温度为降至-5?10°C，优选O?10°C
[0022]步骤(I)所述粗品制备方法包括步骤:将氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化1丐中的一种与缬沙坦甲酯混合与5?25°C反应5?20小时，降温至20°C以下，再滴加盐酸调pH至0.5?2.5，加入酯溶剂提取，分层、干燥、浓缩、析晶得到缬沙坦粗品。
[0023]本发明提供合成方法操作简便，相对成本较低，溶剂易于回收套用，产生废水相对较少，产品质量好，制得缬沙坦为外观为白色或类白色，纯度(HPLC)多99.8%，光学异构体
能够满足工业化生产要求。
【具体实施方式】
[0024]以下对实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此:
[0025]实施例1:缬沙坦粗品的制备
[0026]向2000ml四口瓶中加入300g缬沙坦甲酯，加入15%的氢氧化钠水溶液1200ml，于20°C条件下保温反应12小时，反应结束，降温至10°C，滴加36%的盐酸调节pH至1.0。水层用100ml乙酸乙酯提取两次，分去水层。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩部分乙酸乙酯，降温析晶、过滤、烘干得缬沙坦粗品。收率:86.3%，纯度(HPLC):97.56%，D_缬沙坦(HPLC):2.8%。
[0027]实施例2:
[0028]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:91%，纯度(HPLC):99.82%，D-缬沙坦(HPLC):0.8%。
[0029]实施例3:
[0030]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml醋酸丁酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:88%，纯度(HPLC):99.88%，D-缬沙坦(HPLC):0.6%。
[0031]实施例4:
[0032]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:86%，纯度(HPLC):99.89%，D-缬沙坦(HPLC):0.4%。
[0033]实施例5:
[0034]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml甲苯，搅拌溶清，向溶清液中加入15%的氢氧化钾(n/n = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦 O 收率:93%,纯度(HPLC):99.84%, D-缬沙坦(HPLC):0.7%o
[0035]实施例6:
[0036]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:90.5 %，，纯度(HPLC ):99.88%, D-缬沙坦(HPLC ):0.6%o
[0037]实施例7:
[0038]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15%的氢氧化钾(η/η= 1:1)水溶液17.5g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:88.6 %，，纯度(HPLC ):99.80%, D-缬沙坦(HPLC ):0.3%o
[0039]实施例8:
[0040]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入1ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:91.0 %，，纯度(HPLC ):99.81%, D-缬沙坦(HPLC ):0.6%o
[0041 ] 实施例9:
[0042]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.0。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:89.5 %，纯度(HPLC ):99.86%, D-缬沙坦(HPLC ):0.6%o
[0043]实施例10:
[0044]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml乙酸乙酯，搅拌溶清，向溶清液中加入15%的氢氧化钙(η/η = 0.5:1)水溶液25g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml乙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温、过滤，烘干得缬沙坦 ο 收率:90.5%,纯度(HPLC):99.82%, D-缬沙坦(HPLC):0.7%o
[0045]实施例11:
[0046]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入2ml甲醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至2.5。降温至5 °C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:95%，纯度(HPLC):99.81%，D-缬沙坦(HPLC):0.9%。
[0047]实施例12:
[0048]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml甲醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至0.5。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:96.5 %，纯度(HPLC ):99.80%, D-缬沙坦(HPLC ):0.9%o
[0049]实施例13:
[0050]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml异丙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至0.5。降温至5°C、过滤，烘干得缬沙坦。收率:86%，纯度(HPLC):99.89%，D-缬沙坦(HPLC):0.3%。
[0051]实施例14:
[0052]向250ml四口瓶中加入依次加入20g缬沙坦粗品、160ml二氯甲烷，搅拌溶清，向溶清液中加入15 %的氢氧化钾(η/η = 4:1)水溶液70g搅拌I小时。搅拌结束，分层，分去有机层，收集水层。向水层中加入20ml异丙醇，缓慢滴加盐酸，调节pH至0.5。降温至O V、过滤，烘干得缬沙坦。收率:89%，纯度(HPLC):99.84%，D-缬沙坦(HPLC):0.5%。
【主权项】
1.一种缬沙坦精制的方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将缬沙坦粗品溶解在有机溶剂中，所述的有机溶剂选自:酯类溶剂，甲苯，二氯甲烷任意之一; (2)向步骤(I)中的溶清液中加入无机碱水溶液搅拌，分层，收集水层； (3)向步骤(2)中的水层中加入醇类溶剂，搅拌;加入盐酸，降温、析晶、过滤。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤I)所述的酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯正丙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯、醋酸丁酯。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤I)所述的有机溶剂的体积用量与缬沙坦粗品质量比为2:1?8: l(v/m)。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的一种或多种，优选氢氧化钾、氢氧化I丐。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于无机碱水溶液质量分数为I%?30 %，优选为2%?15%。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于无机碱用量与缬沙坦粗品摩尔数比(η/η)为0.5:1?4:1，优选为0.5:1?2:1。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、苄醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于醇类溶剂体积用量与缬沙坦粗品质量比为(v/m)为0.1:1?2:1，优选为0.1:1?1:1。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述的盐酸用量以pH为准，调至pH为0.5 ?3.5，优选 1.5 ?2.5。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述的降温温度为降至-5?10°C，优选O?10°C。
【文档编号】C07D257/04GK106008384SQ201610641010
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年8月4日
【发明人】朱晓仁, 梁凯, 张文灵, 王鹏
【申请人】浙江华海药业股份有限公司