专利名称：缬沙坦分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种纈沙坦分散片及其制备方法。
背景技术：
血管紧张素II受体拮抗剂是96年以后上市的新的一类抗高血压药物，由于 其具有耐受性好、降压确切的优点，目前已经广泛应用于国内外临床。其中缬 沙坦是第二个研制成功的口服有效的、强效和特异性的血管紧张素II受体拮抗 剂。
肾素一血管紧张素一醛固酮系统的活性激素是血管紧张素II，它可在ACE 作用下由血管紧张素I转化生成。血管紧张素II可与各种组织细胞膜上的特殊 受体结合，它具有很广泛的生理作用，特别是直接或间接参与血压的调节。作 为一个强效血管收縮剂，血管紧张素II具有直接的升压作用，它还可导致钠潴
留和醛固酮分泌增加。缬沙坦可选择性作用于已知与血管紧张素n作用相关的
AL受体亚型。AT2亚型与心血管作用无关。缬沙坦对AL受体没有任何部分激动 剂的活性，并且对AL受体的亲和力比对AT2受体更强大(约为20， 000倍)。
20世纪80年代开发的ACE抑制剂是一类很有效的降血压药物，在药理学 上ACE抑制剂具有如下优点(1)优于一般扩血管药，血压下降时，心、肾血 流量不下降。(2)优于钙拮抗剂，不会引起水、钠潴留，不加快心率。(3)优 于a—阻滞剂，不会引起体位性低血压。(4)优于老一代降压药，无中枢作用。 (5)优于硝酸酯类药物，无耐药性，无肝脏首过效应。(6)无停药反跳现象。 但是ACE抑制剂存在着不可克服的不良反应，如非剂量相关性的剌激性干咳(5 %—20%),咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神经性水肿等。而缬沙坦对ACE
没有抑制作用，也无促进缓激肽和P物质生成的作用；因而血管紧张素n受体 桔抗剂不象ACE抑制剂那样能引起咳嗽。临床试验表明，缬沙坦治疗组干咳发 生率(2.6%)显著低于ACE抑制剂治疗组者(7.9%) (p<0.005)。 一项对曾接 受ACE抑制剂治疗并发干咳症状的患者进行的临床试验结果表明，服用缬沙坦、 噻嗪类利尿剂、ACE抑制剂者，咳嗽的发生率分别为19.5%和19.0%，与ACE抑 制剂组的咳嗽发生率68.5%相比有统计学差异(p〈0.05)，其它与心血管调节 密切相关的激素受体或离子通道，缬沙坦不与之结合或阻断。而且高血压患者 服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。
分散片是一种近几年诞生的新剂型，并收载于英国药典和中国药典中。分 散片放入水中可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，具有服用方便，生物利用 度高的特点，分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单；其服用方法更灵 活，可以像普通片一样吞服，也可以分散到水中服用。
发明内容
本发明正是为了解决现有缬沙坦药剂起效慢、生物利用度低的缺点，以提 高疗效、减少副作用而发明的缬沙坦分散片及其制备方法。 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是-
一种缬沙坦分散片，含有治疗有效量的缬沙坦和药用辅料。所述药用辅料 包括崩解剂和稀释剂，其中崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮、可压性淀粉、 低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；该稀释剂选自可 压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；其中按缬沙坦 100份计，所述崩解剂用量为2 — 50份，所述稀释剂的用量为5 - — 100份。
所述缬沙坦分散片中的药用辅料还可以包括粘合剂、润滑剂、助流剂和表 面活性剂；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮水溶液、淀粉浆和羟丙基甲基纤维素水
溶液中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇和十 二烷基硫酸镁中的至少--种；助流剂选自滑石粉和二氧化硅硬脂酸钙中的一种 或几种；表面活性剂选自+二烷基硫酸钠、土温80和司盘60中的一种或几种； 按缬沙坦100份计算，粘合剂的用量为2 — 25份，润滑剂为0.5 — 20份，助 流剂的用量为0. 2 — 10份，表面活性剂0. 1 — 2. 5份。
所述缬沙坦分散片，按缬沙坦100份计算，其中崩解剂包括可压性淀粉、 微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠共2 — 50份；稀释剂包括可压性淀粉、微晶 纤维素和甘露醇共10 — 150份；粘合剂为浓度范围1 一 15%的羟丙基甲基纤维 素水溶液2 — 20份，其中浓度单位是g / g;润滑剂为硬脂酸镁0. 2 — 5份； 助流剂为二氧化硅0. 2 — 5份；表面活性剂为十二烷基硫酸钠0. 1 — 1. 0份。
所述缬沙坦分散片，按缬沙坦100份计算，其中崩解剂共50份，包括可压 性淀粉2 — 30份、微晶纤维素2 — 30份和交联羧甲基纤维素钠3 — 20份；稀 释剂共100份，包括可压性淀粉2 — 30份、微晶纤维素1 一 30份和甘露醇2 一80份；粘合剂为浓度为1%的羚丙基甲基纤维素水溶液10份，其中浓度单位 是g / g;润滑剂为硬脂酸镁2. 5份；助流剂为二氧化硅5份；表面活性剂为十 二烷基硫酸钠0.8份。
本发明缬沙坦分散片的药物组合物中含有缬沙坦和适宜药用辅料，但该组 合物中的药用辅料包括但不限于(按100份缬沙坦计算)
a .崩解剂
微晶纤维素用量为2 — 30份； 交联聚维酮用量为3 — 20份； 可压性淀粉用量为2 — 30份；
或交联羧甲基纤维素钠用量为2 — 20份。
优选微晶纤维素、可压性淀粉和交联羧甲基纤维素钠，共用3 — 50份。
b.稀释剂-
可压性淀粉用量为2 — 30份； 糊精用量为1 - 一25份； 乳糖二用量为2 — 30份； 微晶纤维素用量为1一30份； 甘露醇用量为2 — 80份；
优选可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇共用10 — 150份。 c .粘合剂
聚乙烯吡咯烷酮水溶液浓度为1一15%，用量为5 — 80份； 淀粉浆用量为5 — 80份；
羟丙基甲基纤维素水溶液浓度为1一15%,用量为5 — 100份。 优选粘合剂为1%的羟丙基甲基纤维素水溶液用量为20-80份
d .润滑剂
硬脂酸用量为0.2 — 3份；
聚乙二醇用量为O. l — 2份(多用固态的聚乙二醇)；
硬脂酸镁用量为0.2 — 5份；
滑石粉用量为2 — 20份。 优选硬脂酸镁0.2 — 5份。 e .助流剂
滑石粉用量为O. l — 5份； 二氧化硅用量为0.2 — 5份； 硬脂酸钙用量为O. l — 3份。 优选二氧化硅0.2 — 5份。 f .表面活性剂
十二烷基硫酸钠用量为O. 1 — 1.0份
土温80: 0.1 — 1.5份；
司盘60: 0. l — 2份。
优选十二烷基硫酸钠0.1 — 1.0份。
上述组成中，最优选缬沙坦100份，崩解剂联50份，稀释剂100份；粘合
剂为60份；润滑剂2.5份；助流剂5份；表面活性剂0. 8份。 所述缬沙坦分散片的制备方法采用如下工艺流程制备
A、 缬沙坦过120目筛，微晶纤维素和淀粉过100目筛；
B、 将缬沙坦、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加粘合剂和十二垸
基硫酸钠混合制成软材，用18目筛制成颗粒；
C、 颗粒在35-6(TC干燥4一6小时；
D、 颗粒烘干后加入二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、苹果粉末香精和硬脂 酸镁混合，20目筛整粒；
E、 最后压片。
本发明缬沙坦制剂在抗高血压和治疗心衰方面进行了大量的临床实验，实 验表明服用缬沙坦分散片疗效快、效果好且副作用小。
缬沙坦制剂在抗高血压临床实验中，选择了60个不同性别、年龄和种族的 高血压患者，入选患者的基础舒张压在(95-115) nmiHg之间，或坐位收缩压在 (160-200) mmHg之间，单剂量口服缬沙坦分散片，每天一次服用160mg，其中 57人起始降压时间在2小时内，3人起始降压时间在2-3小时之间；58人最大 降压效果出现在6小时内，2人最大降压效果出现在6-7小时之间；60人降压 效果持续24小时；与服用同类同剂量药品相比，基础舒张压降压效果优于服用 其它药品约3-5mmHg，坐位收縮压降压效果优于服用其它药品约6-9mmHg。
缬沙坦制剂在治疗心衰临床实验中，选择了60个不同性别、年龄和种族的 心衰临床患者，单剂量口服缬沙坦分散片，每天一次服用80mg，其中59人病症 有明显好转。
本发明的有益效果是提高了缬沙坦药剂的疗效，减少了对人体的副作用。 分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，具有服用方便，生物利 用度高的特点。本发明所提供分散片的制备方法具有生产工艺简单，不需要特 殊的生产设备，成本低。
具体实施例方式
以下结合具体实施方案进一步阐述本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1:
1000片用量
缬沙坦 80g
甘露醇 50g
淀粉 30g
微晶纤维素 30g
交联羧甲基纤维素钠 10g 二氧化硅 4g 硬脂酸镁 2g 苹果粉末香精 lg
十二垸基硫酸钠 0.3g
1%羟丙甲纤维素水溶液 75ml 制备工艺
缬沙坦过120目筛；微晶纤维素和淀粉过100目筛；按处方量准确称取纈 沙坦、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加粘合剂(十二烷基硫酸钠加 入粘合剂中)混合制成软材，用18目筛制粒；颗粒在50'C干燥4一6小时；颗 粒烘干后加入二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、苹果粉末香精和硬脂酸镁混合，
20目筛整粒；压片。 实施例2:
1000片用量
缬沙坦 80g
甘露醇 50g
淀粉 30g
微晶纤维素 30g
交联羧甲基纤维素钠 10g 二氧化硅 4g 硬脂酸镁 2g 苹果粉末香精 lg
十二垸基硫酸钠 0.3g
1 %羟丙甲纤维素水溶液 75ml
审!j备工艺
缬沙坦过120目筛；微晶纤维素和淀粉过100目筛；按处方量准确称取缬 沙坦、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加粘合剂(十二垸基硫酸钠加 入粘合剂中)混合制成软材，用18目筛制粒；颗粒在35t:干燥4一6小时；颗
粒烘干后加入二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、苹果粉末香精和硬脂酸镁混合，
20目筛整粒；压片。 实施例3 :
1000片用量
缬沙坦 80g
甘露醇 50g
淀粉 28g
微晶纤维素 35g
交联聚维酮 8g
二氧化硅 4g
硬脂酸镁 2g
苹果粉末香精 lg
十二烷基硫酸钠 0.3g
1%羟丙甲纤维素水溶液 75ml 制备工艺
缬沙坦过120目筛；微晶纤维素和淀粉过100目筛；按处方量准确称取缬 沙坦、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加粘合剂(十二烷基硫酸钠加 入粘合剂中)混合制成软材，用18目筛制粒；颗粒在50。C干燥4一6小时；颗
粒烘干后加入二氧化硅、交联聚维酮、苹果粉末香精和硬脂酸镁混合，20目筛 整粒；压片。 实施例4 :
1000片用量 缬沙坦 80g
甘露醇 50g
淀粉 28g
微晶纤维素 35g
交联聚维酮 8g
二氧化硅 4g
硬脂酸镁 2g
苹果粉末香精 lg
十二烷基硫酸钠 0.3g
1%羟丙甲纤维素水溶液 75ml 制备工艺
缬沙坦过120目筛；微晶纤维素和淀粉过100目筛；按处方量准确称取缬 沙坦、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加粘合剂(十二烷基硫酸钠加 入粘合剂中)混合制成软材，用18目筛制粒；颗粒在6(TC干燥4一6小时；颗 粒烘干后加入二氧化硅、交联聚维酮、苯果粉末香精和硬脂酸镁混合，20目筛 整粒；压片。
权利要求
1、一种缬沙坦分散片，含有治疗有效量的缬沙坦和药用辅料；其特征在于所述药用辅料包括崩解剂和稀释剂，其中崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；该稀释剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；其中按缬沙坦100份计，所述崩解剂用量为2-50份，所述稀释剂的用量为5-100份。
2、 根据权利要求l所述的缬沙坦分散片，其特征在于所述药用辅料还可 以包括粘合剂、润滑剂、助流剂和表面活性剂；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮水 溶液、淀粉浆或羟丙基甲基纤维素水溶液中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸、 硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇和十二烷基硫酸镁中的一种或几种；助流剂选自 滑石粉和二氧化硅硬脂酸钙中的至少一种；表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、 土温80和司盘60中的至少一种；按缬沙坦100份计算，粘合剂的用量为2 — 25份，润滑剂为0.5 — 20份，助流剂的用量为0.2 — 10份，表面活性剂0. 1 一2.5份。
3、 根据权利要求l所述的缬沙坦分散片，其特征在于按缬沙坦100份计 算，其中崩解剂包括可压性淀粉、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠共2 — 50 份；稀释剂包括可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇共10—100份；粘合剂为浓 度范围1 一 15%的羟丙基甲基纤维素水溶液2 — 20份，其中浓度单位是g / g; 润滑剂为硬脂酸镁0.2 — 5份；助流剂为二氧化硅0.2 — 5份；表面活性剂为 十二烷基硫酸钠0. 1 — 1.0份。
4、 根据权利要求3所述的缬沙坦分散片，其特征在于按缬沙坦100份计 算，其中崩解剂共50份，包括可压性淀粉2 — 30份、微晶纤维素2 — 30份和 交联羧甲基纤维素钠3 — 20份；稀释剂共100份，包括可压性淀粉2 — 30份、微晶纤维素1 -30份和甘露醇2-80份；粘合剂为浓度为1%的羚丙基甲基纤维素水溶液10份，其中浓度单位是g / g;润滑剂为硬脂酸镁2.5份；助流剂为二氧化硅5份；表面活性剂为十二烷基硫酸钠0.8份。
5、根据权利要求l、 2、 3或4之一所述的缬沙坦分散片的制备方法，其特征在于缬沙坦分散片采用如下工艺流程制备A、 缬沙坦过120目筛，微晶纤维素和淀粉过1OO目筛；B、 将缬沙坦、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加粘合剂和十二烷基硫酸钠混合制成软材，用18目筛制成颗粒；C、 颗粒在35-60℃ 千燥4一6小时；D、 颗粒烘干后加入二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、苹果粉末香精和硬脂 酸镁混合，20目筛整粒；E、 最后压片。
全文摘要
本发明提供了缬沙坦分散片及其制备方法，其中含有有效量的缬沙坦和药用辅料，该辅料中包含崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和表面活性剂，按缬沙坦100份计，崩解剂用量为2～50份，稀释剂用量为10～150份，粘合剂的用量为2-25份，润滑剂为0.5-20份，助流剂的用量为0.2-10份，表面活性剂0.1-2.5份；本发明还提供了所述缬沙坦分散片的制备方法，将缬沙坦分散片与其他剂型相比，具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速，服用方便，生产成本低，不需要特殊设备，携带、运输方便及稳定等优点。
文档编号A61K31/41GK101167723SQ20061014301
公开日2008年4月30日 申请日期2006年10月27日 优先权日2006年10月27日
发明者陈益智 申请人:陈益智