专利名称：一种缬沙坦的分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种缬沙坦分散片及其制备方法。
背景技术：
20世纪80年代开发的ACE抑制剂是一类很有效的降血压药物，在药理学上ACE抑 制剂具有如下优点(l)优于一般扩血管药，血压下降时，心、肾血流量不下降；(2)优于钙 拮抗剂，不会引起水钠潴留，不加快心率；(3)优于a-阻滞剂，不会引起体位性低血压；(4) 优于老一代降压药，无中枢作用；(5)优于硝酸酯类药物，无耐药性，无肝脏首过效应；(6) 无停药反跳现象。但是ACE抑制剂存在着不可克服的不良反应，如非剂量相关性的剌激性 干咳(5%_20%)，咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神经性水肿等。而缬沙坦对ACE没有抑 制作用，也无促进缓激肽和P物质生成的作用；因而血管紧张素II受体拮抗剂不像ACE抑 制剂那样能引起咳嗽。临床试验说明，缬沙坦治疗组干咳发生率(2.6% )显著低于ACE抑 制剂治疗组者(7. 9% ) (p < 0. 005)。 一项对曾接受ACE抑制剂治疗并发干咳症状的患者 进行的临床试验结果表明，服用缬沙坦、噻嗪类利尿剂、ACE抑制剂者，咳嗽的发生率分别为 19. 5%和19.0X，与ACE抑制剂组的咳嗽发生率68. 5%相比有统计学差异(p <0.05)，其 它与心血管调节密切相关的激素受体或离子通道，缬沙坦不与之结合或阻断。而且高血压 患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。 分散片是一种近几年诞生的新剂型，并收载于英国药典和中国药典中。分散片放 入水中可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，具有服用方便，生物利用度高的特点，分散片 的制备方法、生产条件和生产工艺简单；其服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可 以分散到水中服用。 CN101167723A公开了一种缬沙坦的分散片(参见CN 101167723A说明书第2页 第5段)，含有治疗有效量的缬沙坦和药用辅料。所述的药用辅料包括崩解剂和稀释剂，其 中崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤 维素钠中的一种或几种；稀释剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种 或几种；其中缬沙坦按照100份计，所述的崩解剂用量为2-50份，所述的稀释剂的用量为 5-100份。在说明书第6页第1段还提到，在基础舒张压和坐位收縮压降压效果方面，缬沙 坦分散片明显优于同剂量的普通片剂。 但是缬沙坦在人体中的口服吸收生物利用度仅为约25%，广泛的范围一般为 15-40%，具有很大的个体差异性，包括个体间差异和个体内差异。缬沙坦的溶解性依赖于 PH，缬沙坦在酸性环境中溶解度非常小，但是在胃肠道的中性环境中可溶。缬沙坦的通透性
非常低并且也是依赖ra环境的，在胃肠道中，当环境ra从酸性增加到中性时，缬沙坦的通
透性降低。由于缬沙坦复杂的生物药剂学性质，研发缬沙坦的具有较小的个体差异并且提 高生物利用度的剂型是具有挑战性的。 羟丙基-e-环糊精(HP-e-CD)呈无定形，极易溶于水。它有一个疏水腔可以对 药物进行包合，在药物制剂方面具有广泛的应用。主要表现在它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性，还可以促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，在 掩盖药物不良气味方面也具有一定的作用。
发明内容
为了增加药物的稳定性，进一步提高缬沙坦的生物利用度、降低药物的毒副作用 和用药的个体差异性，本发明提供了一种缬沙坦的分散片，它含有缬沙坦、羟丙基-P-环 糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶 纤维素和甘露醇中的一种或多种，优选地，所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇。 缬沙坦在水中的溶解度比较低，经羟丙基-13 _环糊精疏水腔包合后，提高了药物
的溶解度和稳定性，促进了药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。 本发明还对上述组分的含量进行了优选。优选地，上述缬沙坦、填充剂、崩解剂、粘
合剂和润滑剂按照重量份的配比为 缬沙坦100份 ±真充剂150-250份 崩解剂10-50份 粘合剂250-600份 润滑剂O. 2-10份。 进一步优选地，上述缬沙坦、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比 为 缬沙坦100份
填充剂200份
崩解剂25份
粘合剂500份
润滑剂5份。 再进一步优选地，上述填充剂200份，其中可压性淀粉50份、微晶纤维素50份和 甘露醇100份；上述崩解剂25份，其中交联羧甲基纤维素钠25份或低取代羟丙基纤维素25 份。 上述崩解剂选自预胶化淀粉、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交 联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。
上述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。考虑到淀粉在水中实际上不溶解，优先选择水溶性 好的粘合剂，特别是在冷水中有良好溶解度的粘合剂例如低K值的聚乙烯吡咯烷酮，本发 明优选质量浓度为2%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液。 上述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种。 令人吃惊地发现，润滑剂可以影响缬沙坦的生物利用度。润滑剂的种类和剂量是对制剂工 艺的压制步骤(阻碍颗粒粘在冲压机上)和缬沙坦片剂的稳定性、生物利用度产生影响的 最具有决定性的因素之一。增加润滑剂在制剂中的量，可以延迟药物的溶解，使体内药物的 吸收更慢。例如硬脂酸镁量过高，片剂硬度将减少，不利于薄膜包衣；过量的润滑剂还会减
4少溶解性，导致过低的生物利用度。因此本发明润滑剂优选为硬脂酸镁，硬脂酸镁与缬沙坦
的重量比优选为o. 002-0. i : i，进一步优选为o. 05 : i。
本发明分散片的制备方法为先用羟丙基-e-环糊精与缬沙坦形成包合物，再
将包合物与其他药用辅料按照常规制备分散片的方法制备。本发明根据缬沙坦与羟丙
基-e-环糊精的包合实验确定了缬沙坦与羟丙基-e-环糊精的重量比为i : i-5。优 选地，缬沙坦与羟丙基-e-环糊精的重量比为i : 2-4，进一步优选地，缬沙坦与羟丙 基-e-环糊精的重量比为i : 3。
本发明还提供了一种缬沙坦分散片的制备工艺，具体详述如下 1、取羟丙基-|3-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过120目
筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将缬沙坦的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-e-环糊精的饱
和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2-4小时，40-45t:旋转蒸发除去绝大部分乙醇。
装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-5(TC，待冷冻干燥箱中冷阱温度达
到-5(TC时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物。 2、微晶纤维素过100目筛，将缬沙坦羟丙基-e _环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微
晶纤维素，混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒； 3、颗粒在40-7(TC干燥4-6小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸
镁混合，20目筛整粒，最后压片。 本发明通过优选实施例1-8具体描述了缬沙坦分散片及其制备工艺。本发明不仅 仅限于该部分的实施例，任何相同功能的辅料的替换、相同或相近辅料重量的改变对于本 领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明之中。 本发明还通过实施例9缬沙坦分散片的生物利用度研究，利用现有技术中的缬沙 坦分散片作为参比试剂，以健康Beagle犬作为受试动物，试验结果表明本发明提供的缬 沙坦分散片较现有技术提供的缬沙坦分散片生物利用度明显提高。并且本发明提供的缬 沙坦分散片较现有技术提供的缬沙坦分散片在个体间差异比较小，并具有统计学意义(P < 0. 05)。
总之，本发明提供的缬沙坦分散片与现有技术相比具有如下的优点
1)提高了生物利用度。本发明提供的缬沙坦分散片(I)与现有技术提供的缬沙坦 分散片(II)相比，ln(AUC。—、 lnCmax在药剂间差异具有统计学意义(P < 0. 05)，缬沙坦 分散片I对缬沙坦分散片II的相对生物利用度为118. 83±20. 60%，这说明缬沙坦分散片 I与缬沙坦分散片II相比，生物利用度明显提高。 2)降低了用药的个体间差异。缬沙坦经羟丙基-e -环糊精(HP-P -CD)包合后极
易溶于水，并提高药物的稳定性，降低了缬沙坦生物代谢对ra的依赖性，因此降低了用药
的个体间差异，并通过实施例9证实了这一结论。
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
进一步阐述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。 实施例1 缬沙坦 20g 羟丙基-e-环糊精60g
甘露醇 20g
可压性淀粉 10g
微晶纤维素 10g
交联羧甲基纤维素钠5g
2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液100g
硬脂酸镁 lg
制备工艺 取处方量羟丙基-13 _环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过
120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将缬沙坦的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-13-环糊
精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌3小时，45t:旋转蒸发除去绝大部分乙醇。
装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-5(TC，待冷冻干燥箱中冷阱温度达
到_50°C时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物。 微晶纤维素过100目筛，将缬沙坦羟丙基-e _环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶
纤维素混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒； 颗粒在45t:干燥5小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，
20目筛整粒，最后压片。 实施例2-8缬沙坦分散片 为了叙述的方便，实施例2-8缬沙坦分散片处方见表1。表中，"例2"即表示实施例2的处方，"例3"-"例8"分别表示"实施例3的处方"-"实施例8的处方"。
表1实施例2-8缬沙坦分散片处方
例2例3例4例5例6例7例8
缬沙坦20g20g20g20g20g20g20g
羟丙基-e -环糊精60g20g100g40g60g60g50g
廿露醇20g15g15g10g10g20g10g
可压性淀粉15g5g10g15g15g10g20g
微晶纤维素5g10g25g25g5g10g10g
交联羧甲基纤维素钠5g2g10g5g000
交联聚维酮0005g10g00
低取代羟丙基纤维素0000010g5g
2%聚乙烯吡咯烷酮100g120g50g100g120g50g100g
硬脂酸镁lg000. 04g2glg0
滑石粉000000. 04g2g
十二烷基硫酸镁0. 04g2glg0000 实施例2的缬沙坦分散片的制备工艺取处方量羟丙基-e-环糊精适量溶于适
6量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将缬沙坦的 乙醇溶液慢慢加入羟丙基-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌4小 时，45t:旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度 为-50°C ，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50°C时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升 华干燥24h，得包合物； 微晶纤维素过100目筛，将缬沙坦羟丙基-e _环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶
纤维素混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒； 颗粒在7(TC干燥4小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁、十二
烷基硫酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。 实施例3的缬沙坦分散片的制备工艺为 取处方量羟丙基-13 _环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过 120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将缬沙坦的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-13-环糊 精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2小时，4(TC旋转蒸发除去绝大部分乙醇。 装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-5(TC，待冷冻干燥箱中冷阱温度达 到-5(TC时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物；
微晶纤维素过100目筛，将缬沙坦羟丙基-e _环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶 纤维素混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；
颗粒在4(TC干燥6小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸镁 混合，20目筛整粒，最后压片。 实施例4-8的缬沙坦分散片的制备工艺同实施例1。
实施例9缬沙坦分散片相对生物利用度研究
1材料与方法
1. 1药品与试剂 试验制剂缬沙坦分散片I，按照本发明实施例1制备，规格80mg/片；参比制剂 缬沙坦分散片11，CN101167723A说明书第6页实施例1，规格80mg/片；缬沙坦对照品桂林
大华药业有限公司，含量99.5%;尼美舒利(内标)苏州俞氏药业有限公司，含量100.2%; 乙腈TEDIA公司，色谱纯；甲醇TEDIA公司，色谱纯；乙酸上海试一化学试剂有限公司， 分析纯；多蒸水自制；空白血清鲁南新药安评中心提供。
1. 2仪器和高效液相色谱(HPLC)条件 SPD-10Avp紫外检测器，LC-10ADvp输液泵，均为日本岛津公司生产；N2000色 谱数据工作台软件，浙江大学智达信息工程有限公司生产；AT-130柱箱，AUTOSCIENCE公 司生产；高速微量离心机，北京医用离心机厂；BT25S电子天平，Sartorius生产。色谱条 件HigginsC^柱，250mmX4.6mm， I. D. 5 y m，柱温为35。C，流动相有机相(甲醇乙腈 400 : 275):水相(乙酸水=l : 60) : 70 : 30，流速1. Oml/min.检测波长225nm，灵 敏度0. 005AUFS。
1. 3样本处理 精密吸取血清0.2ml置于2ml具塞离心管中，精密加入尼美舒利(内标)溶液 (22 ii g/ml) 20 ii 1，涡旋lmin。精密加入乙腈0. 6ml，涡旋2min， 16000r/min高速离心10min， 取上清液20iU进样。
1. 4血清标准曲线的建立 取空白试管分别加入不同量的标准品溶液，用氮气吹干，再加入0.2ml空白血清， 使其浓度分别为0. 0388、0. 097、0. 194、0. 485、0. 97、 1. 94、3. 8ii g/ml，按"样本处理"项下 操作，记录缬沙坦和内标物的峰面积。以缬沙坦峰面积(Ai)与内标物峰面积(As)的比值 (Ai/As)对浓度(X， ii g/ml)进行线性回归。
1.5精密度与回收率测定 以空白血清配制低、中、高(0. 097、0. 485、 1. 94 ii g/ml) 3个不同浓度的缬沙坦标 准系列，每一浓度进行5样本分析，按"样本处理"项下操作，计算日内、日间变异系数，提取 回收率，评价方法的精密度和准确度。
1. 6受试动物选择 12只健康Beagle雄犬，体重10士lkg ;年龄6月龄。全面体格检查均正常，其中包
括肺部听诊、肝脾触诊、心电图、心率、血压、肝肾功能、血常规、尿常规等。 1. 7试验设计 12只健康Beagle犬随机均分成2组，采用单剂量双周期随机交叉试验设计，两次
试验间隔期为1周；每周期给药剂量为80mg ;于试验日的前1天晚上开始禁食12h，第2天
早晨7时30分开始试验。单剂量空腹给予缬沙坦受试制剂或参比制剂。在给药前及给药后
0. 5、1、1. 5、2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5、5、6、8、 12、24h静脉采血3ml 。血样经离心取血清，置_20°C
冰箱中保存待测。服药2h后自由进水，4h后统一进食。严密观察受试犬不良事件。受试犬
在服药后避免剧烈活动。 1. 8数据处理及统计学方法 根据所测缬沙坦血药浓度_时间数据，采用DAS 2. 0药代动力学程序，计算缬沙坦
试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数(Cmax、 Tmax用实测值，AUCmax采用梯形法进
行计算)，Tmax采用秩和检验，Cmax和AUCmax分别去In对数后采用t检验，并进行(1
2 a )置信区间分析，并评价缬沙坦分散片I对缬沙坦分散片II的生物利用度。 2结果 2. 1方法的专属性 本试验建立的缬沙坦HPLC法具有较好的特异性，空白犬血清、对照品、内标及用 药后血清在检测范围内无干扰物质，缬沙坦的保留时间约为6. 3min，内标的保留时间约为 5. 3min。 2. 2线性范围及最低检测线 缬沙坦血清标准曲线，在0. 0388-3. 88 y g/ml范围内线性良好，其线性回归方程 为Y = 1. 0358X+0. 0341 (n = 5， r = 0. 9995)。最低定量浓度为0. 0388ml (n = 5， RSD = 13. 33% )。 2. 3回收率与精密度 血清样品低、中、高(0.097、0.485和1. 94 y g/ml) 3个浓度，日内及日间变异均 < 10%，低、中、高3个浓度的平均回收率在89.89% -103.3% (见表1)。
表1缬沙坦的精密度与回收率
8浓度/ 11日内精密度(A丄/As)日间精密度(Ai/As)回收率/%
g m丄—1x±sRSD%x± sRSD%x土sRSD%
0. 0970. 175±0. 0106. 0030.i恥士O. 0147. 06594, 68±4. 805. 065
0. 4850. 553±0. 0498. 7920.550±0. 0397. 13289. 89±6. 927. 703
1. 941.974±0. 1015. 1391.967±0. 0432. 195101. 3±5. 485. 310 2. 4药代动力学参数 根据所测缬沙坦血清浓度_时间数据，利用DAS2. 0药代动力学程序计算主要药动学参数Tmax、 Cmax、 AUC。—jP相对生物利用度F(% )(见表2)。
表2缬沙坦分散片I与缬沙坦分散片II的药代动力学参数
缬沙坦分散片I缬沙坦分散片n
AUG—(yg/ml)115. 75±7. 6198.99±11.96
副U— 4. 75±0. 074. 59 ±0. 12Cmax(mg/ml)24. 84±4. 0117. 52±4. 24
lnC腿x3. 20±0. 182. 84±0. 26
Tmax(h)2. 17±0. 522. 83 ±0. 68
F(%)118. 83±20. 60 Tmax经秩和检验差异无统计学意义(P > 0. 05);缬沙坦分散片Tmax、 Cmax、AUC。—①数值经对数转换，方差分析结果表明，缬沙坦分散片I与缬沙坦分散片II相比，ln (AUC。—J 、 lnCmax在药剂间差异具有统计学意义(P < 0. 05)，缬沙坦分散片I对缬沙坦分散片II的相对生物利用度为118. 83±20. 60%，这说明缬沙坦分散片I与缬沙坦分散片II相比，生物利用度明显提高。缬沙坦分散片I与缬沙坦分散片II相比，ln(AUC。—J 、lnCmax在个体间差异比较小，并具有统计学意义(P < 0. 05)。 由于已经根据以上实施例描述了本发明，任何等同替换对于本领域的技术人员来说都是显而易见的，且包含在本发明之中。
权利要求
一种缬沙坦分散片，其特征在于它由缬沙坦、羟丙基-β-环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成，其中所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇；所述的粘合剂选自2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种；所述的崩解剂选自预胶化淀粉、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
2. 如权利要求1所述的分散片，其特征在于所述的缬沙坦、填充剂、崩解剂、粘合剂和 润滑剂按照重量份的配比为100份 150-250份 10-50份 250-600份 0. 2-10份。
3. 如权利要求2所述的分散片，其特征在于所述的缬沙坦、填充剂、崩解剂、粘合剂和 润滑剂按照重量份的配比为100份 200份 25份 500份 5份。
4. 如权利要求l-3任一所述的分散片，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁，所述的 崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
5. 如权利要求l所述的分散片，其特征在于所述的缬沙坦与羟丙基-!3-环糊精的重量 比为1 : 1-5。
6. 如权利要求5所述的分散片，其特征在于所述的缬沙坦与羟丙基-|3-环糊精的重量比为i : 3。
7. —种缬沙坦分散片的制备方法，其特征在于先用羟丙基-13 _环糊精与缬沙坦形成 包合物，再将所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水 溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-7(TC干燥4-6小时；颗粒烘干后加入交联羧 甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于包合物的制备过程为取羟丙基-e-环 糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌 下，将缬沙坦的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-13 -环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下 继续搅拌2-4小时，40-45t:旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻 时间为12h，温度为_501:，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到_501:时，放入样品，抽真空，压力 不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物。缬沙坦 填充剂 崩解剂 粘合剂 润滑剂缬沙坦 填充剂 崩解剂 粘合剂 润滑剂
全文摘要
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种缬沙坦的分散片及其制备方法。由于缬沙坦口服吸收生物利用度较低，用药个体间差异较大，为此本发明提供了一种缬沙坦的分散片，它含有缬沙坦、羟丙基-β-环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。缬沙坦经羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合后极易溶于水，并提高药物的稳定性，促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，降低用药个体间差异。
文档编号A61K31/41GK101732270SQ20101000528
公开日2010年6月16日 申请日期2010年1月17日 优先权日2010年1月17日
发明者张帅, 王洪臣, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司