专利名称：一种缬沙坦分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种治疗心血管疾病的固体口服制剂，尤其涉一种以缬沙坦作为唯一活性成分的片剂及其制备方法。
背景技术：
高血压病是心、脑、血管疾病的主要危险因素，如不加以治疗可导致严重的后果。尽管目前有多种类型的抗高血压药物，但相当多的高血压病患者血压未能得到有效的控制，所以理想的抗高血压药物不但要有效，而且副作用的发生率也要低。血管紧张素II (Ang II )受体(AT1)拮抗剂的出现代表高血压病治疗的一个重要进展，使在受体水平拮抗循环和局部的Ang II作用成为当前抗高血压药物治疗的新观念和新方法。缬沙坦(Valsartan)是口服非肽类高效、长效、低毒、具高度特异性的选择性AT1拮抗剂。由于分散片具有崩解快、生物利用度高的优点，因此特别适合于吞咽困难的患者。缬沙坦在人体内的生物利用度只有约25%，原因在于缬沙坦的溶解性依赖于pH，其在酸性环境中溶解度非常小，但是在消化道的中性环境中可溶，同时缬沙坦还具有很低的堆密度，这些特殊的物理性质导致按照常规处方和工艺制备的缬沙坦分散片的溶出不佳。因此，加快制剂中缬沙坦在胃中酸性环境中的溶出是提高药物生物利用度的主要方法之一 OAU2006202999公开了通过干法制粒的方法制备缬沙坦片，将缬沙坦与微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁等混合，干法制粒后压片；US6858228，US6485745公开了缬沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，采用干法制粒。但干法制粒粉尘较大，压制过程容易发粘，并且制得颗粒大小不均一，并且颗粒硬度大，对溶出造成影响。
发明内容
针对缬沙坦的水溶性问题以及现有技术的不足，尤其针对缬沙坦在胃中酸性环境中的溶出低的问题，本发明的目的在于对制剂的处方和工艺进行研究，提供一种溶出迅速的缬沙坦分散片。为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案:—种缬沙坦分散片，所述的分散片由含药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的含药颗粒是将缬沙坦作为唯一活性成分附着于聚环氧乙烷表面而得。优选地，上述的缬沙坦分散片，其中聚环氧乙烷的分子量为10万-700万；进一步优选地，上述的缬沙坦分散片，其中聚环氧乙烷的分子量优选为200-300万。优选地，上述的缬沙坦分散片，其中聚环氧乙烷与缬沙坦的用量比为0.1-0.5:1。进一步优选地，上述的缬沙坦分散片，其中聚环氧乙烷与缬沙坦的用量比为
0.2—0.3:1。
本发明所述的缬沙坦分散片，其中所述的药学上可接受的辅料包括润滑剂；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。在本发明优选的实施例中，所述的药学上可接受的辅料仅由润滑剂组成。本发明所述的缬沙坦分散片，其中所述的药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂和润滑剂的至少一种；所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。另外，本发明还提供一种上述的缬沙坦分散片的制备方法，包括如下步骤:(I)将聚环氧乙烷加入到流化床中，喷入含缬沙坦的乙醇溶液，使缬沙坦附着于聚环氧乙烷表面，得含药颗粒；(2)将含药颗粒与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片，得缬沙坦分散片。优选地，上述的缬沙坦分散片的制备方法，其中所述的药学上可接受的辅料包括润滑剂；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。另外，本发明所述的缬沙坦分散片的制备方法，其中所述的药学上可接受的辅料还可以选自填充剂、崩解剂和润滑剂的至少一种；所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。相比现有技术，本发明涉及的缬沙坦分散片具有如下优点和显著的进步:(I)溶出大幅度增加，制剂稳定性提高。由于缬沙坦附着在聚环氧乙烷的表层，药物粒度小，遇到溶出介质后 ，聚环氧乙烷吸水快速膨胀，微细的药物迅速分散到溶出介质中，溶出速度显著提高，尤其在pHl.2人工胃液的溶出度显著提升，并且稳定性高，加速试验后溶出度基本不受影响。(2)减少了辅料的种类和用量。缬沙坦分散片的规格较大，有80mg，160mg, 320mg三种规格，且缬沙坦是一种堆密度极小的药物，因此常规方法制备的分散片的片重很大。本发明在不改变制剂规格的前提下，减少了辅料的种类和用量，从而降低了片重，节约了制药成本。
具体实施例以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1
聚环氧乙烷(分子量300万)35g
缬沙坦320g
乙醉800ml
硬脂酸镁3.3g
制备工艺:(I)聚环氧乙烷过100目筛，加入到流化床中，喷入含缬沙坦的乙醇溶液，使缬沙坦附着在聚环氧乙烷表面，干燥，得到含有缬沙坦的载药颗粒。(2)将得到的载药颗粒与硬脂酸镁混合均匀，直接压片即可。实施例2
聚环氧乙炼(分子量10万)76g
缬沙坦160g
乙醇400ml
硬脂酸镁2 Sb制备工艺 :(I)聚环氧乙烷过100目筛，加入到流化床中，喷入含缬沙坦的乙醇溶液，使缬沙坦附着在聚环氧乙烷表面，干燥，得到含有缬沙坦的载药颗粒。(2)将得到的载药颗粒与硬脂酸镁混合均匀，直接压片即可。实施例3
聚环氧乙烷(分子量300万)80g
缬沙坦320g
乙舴800ml
硬脂酸镁4g制备工艺:(I)聚环氧乙烷过100目筛，加入到流化床中，喷入含缬沙坦的乙醇溶液，使缬沙坦附着在聚环氧乙烷表面，干燥，得到含有缬沙坦的载药颗粒。(2)将得到的载药颗粒与硬脂酸镁混合均匀，直接压片即可。实施例4
聚环氧乙烷(分子量200万)22g
缬沙坦80g
乙邴200ml
预胶化淀粉60g
微晶纤维素80g
硬脂酸镁2.5g制备工艺:(I)聚环氧乙烷过100目筛，加入到流化床中，喷入含缬沙坦的乙醇溶液，使缬沙
坦附着在聚环氧乙烷表面，干燥，得到含有缬沙坦的载药颗粒。
(2)将得到的载药颗粒与硬脂酸镁混合均匀，直接压片即可。对比实施例1
交联聚维酮SOg
缬沙坦320g
乙酡800ml
硬脂酸镁4g制备工艺:(I)交联聚维酮过100目筛，加入到流化床中，喷入含缬沙坦的乙醇溶液，使缬沙坦附着在交联聚维酮表面，干燥，得到含有缬沙坦的载药颗粒。(2)将得到的载药颗粒与硬脂酸镁混合均匀，直接压片即可。对比实施例2
乳糖80g
缬沙坦320g
乙醉800ml
硬脂酸镁~制备工艺:(I)乳糖过100目筛，加入到流化床中，喷入含缬沙坦的乙醇溶液，使缬沙坦附着在乳糖表面，干燥，得到含有缬沙坦的载药颗粒。(2)将得到的载药颗粒与硬脂酸镁混合均匀，直接压片即可。实施例5溶出度测定实验分别取本发明实施例1-4和对比实施例1-2制备的缬沙坦分散片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液IOOOml为溶出介质，转速为50rpm，5min时，取续滤液2.5ml，用磷酸盐缓冲液稀释至10ml，作为供试品溶液，另取干燥至恒重的缬沙坦原料适量作为对照品，配成缬沙坦浓度200μ g/ml的对照品溶液。分别测算缬沙坦在250nm的吸光度。溶出度测定结果见表I。表I加速试验前后缬沙坦分散片的5min溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液)
实施例|0 天(％)|40°C,75%RH6 个月(％)
实施例188 687.9
实施例292.792.5
实施例39H94.7
实施例493.092.8
权利要求
1.一种缬沙坦分散片，其特征在于:所述的缬沙坦分散片由含药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的含药颗粒是将缬沙坦作为唯一活性成分附着于聚环氧乙烧表面而得。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦分散片，其特征在于:聚环氧乙烷的分子量为10万-700万。
3.根据权利要求2所述的缬沙坦分散片，其特征在于:聚环氧乙烷的分子量为200-300万。
4.根据权利要求2所述的缬沙坦分散片，其特征在于:聚环氧乙烷与缬沙坦的用量比为 0.1-0.5:1。
5.根据权利要求4所述的缬沙坦分散片，其特征在于:聚环氧乙烷与缬沙坦的用量比为 0.2-0.3:1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的缬沙坦分散片，其特征在于:所述的药学上可接受的辅料包括润滑剂；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。
7.根据权利要求1-5任一项所述的缬沙坦分散片，其特征在于:所述的药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂和润滑剂的至少一种；所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。
8.一种根据权利要求1-5任一项所述的缬沙坦分散片的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)将聚环氧乙烷加入到流化床中，喷入含缬沙坦的乙醇溶液，使缬沙坦附着于聚环氧乙烷表面，得含药颗粒； (2)将含药颗粒与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片，得缬沙坦分散片。
9.根据权利要求8所述的缬沙坦分散片的制备方法，其特征在于:所述的药学上可接受的辅料包括润滑剂；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。
10.根据权利要求8所述的缬沙坦分散片的制备方法，其特征在于:所述的药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂和润滑剂的至少一种；所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种缬沙坦分散片，所述的分散片由含药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的含药颗粒是将缬沙坦作为唯一活性成分附着于聚环氧乙烷表面而得。本发明大幅度减少了辅料的种类和用量，并且制剂中药物的溶出显著增加，稳定性提高。
文档编号A61K31/41GK103191074SQ20131015048
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月26日 优先权日2013年4月26日
发明者不公告发明人 申请人:南京正宽医药科技有限公司