一种简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法
【专利摘要】本发明公开了一种简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，低成本高效率制备缬沙坦的方法，是在有机溶剂和/或水溶液中，在碱的存在下，将化合物L-(N-4-溴苄基)-N-丁酰基-缬氨酸Ⅶ与化合物5-苯基四氮唑的硼烷衍生物Ⅷ在钯催化剂存在条件下进行偶联反应得到目标物缬沙坦，具体反应式如下：本发明克服了现有技术中缬沙坦的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的缺陷，由廉价原料出发，安全可靠，合成路线短且易于纯化。本发明原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。
【专利说明】一种简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法。
【背景技术】
[0002]缬沙坦是沙坦类降压药的一种。沙坦类药物是血管紧张素II受体拮抗剂。血管紧张素II是肝脏合成的一种寡肽类激素，具有激活血管紧张素受体，从而引起血管收缩，血压增高，肾血流减少等生理反应。沙坦类受体拮抗剂阻断该过程，从而达到降压作用。缬沙坦作为治疗高血压的一种新药，具有安全，长效，服用方便，副作用轻微等特点。
[0003]缬沙坦由瑞士诺华(Norvatis)公司研制，于1998年通过美国FDA批准上市，用于治疗高血压症状。2005年FDA又扩大该药用的适应症用于治疗心力衰竭。2009缬沙坦与氢氯噻嗪和氨氯地平的复方也分别被FDA批准，作为抗高血压的一线药物。2000年，丽珠制药厂率先获得中国国家药品监督管理局颁发的缬沙坦原料药和胶囊剂批件。
[0004]现有的缬沙坦合成方法主要分两类，一类由苯腈中间体II与叠氮化钠在有机锡催化下合环生成四氮唑(参见专利US 5339578，US 7741507, EP 0443983, EP 1714963及US 2010/0197932)。该方法所用锡试剂毒性大，容易产生有害残留，且叠氮化钠有爆炸的危险。
[0005]另一类合成路线由三苯甲基保护的联苯类四氮唑中间体IIIa或IIIb与缬氨酸酯
IV的反应生成中间体` V(参见专利 WO 2004/026847, WO 2004/094391, WO 2006/058701 及EP 1661891)，再去保护得到四氮唑。此反应收率不高且路线较长。
【权利要求】
1.一种简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于是在有机溶剂和/或水溶液中，在碱的存在下，将化合物L- (N-4-溴苄基)-N- 丁酰基-缬氨酸Vn与化合物5-苯基四氮唑的硼烷衍生物VDI在钯催化剂存在条件下进行偶联反应得到目标物缬沙坦，具体反应式如下:
2.根据权利要求1所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的有机溶剂与化合物L- (N-4-溴苄基)-N- 丁酰基-缬氨酸VII的体积质量比为5~50ml/g。
4.根据权利要求3所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的有机溶剂与化合物L-(N-4-溴苄基)-N- 丁酰基-缬氨酸VII的体积质量比为l(T30ml/g。
5.根据权利要求1所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的钯催化剂为乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钮、二(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II )、二 (三叔丁基膦)二氯化钯(II )、(二 (二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)中的一种。
6.根据权利要求1或5所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的钯催化剂为乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(O)。
7.根据权利要求1或5所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的钯催化剂加入量为化合物L-(N-4-溴苄基)-N- 丁酰基-缬氨酸VII摩尔量的0.01-10倍。
8.根据权利要求7所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的钯催化剂加入量为化合物L-(N-4-溴苄基)-N- 丁酰基-缬氨酸VII摩尔量的0.03、.5倍。
9.根据权利要求1所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的碱为K2CO3, K3PO4, Na2CO3, Na3PO4中的一种或多种，加入量为化合物L_(N_4_溴苄基)-N- 丁酰基-缬氨酸VII摩尔量的0.5^50倍。
10.根据权利要求1所述的简洁的低成本高效率制备缬沙坦的方法，其特征在于所述的偶联反应的温度为25~180°C。
【文档编号】C07D257/04GK103804313SQ201410039388
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年1月27日 优先权日:2014年1月27日
【发明者】王喆, 应律, 丁悦 申请人:云南现代民族药工程技术研究中心, 上海长森药业有限公司